改变复杂的微环境，肿瘤会怎样？

在中国，大肠癌发病率正以4.2%的速度在逐年增长，成为危害人民健康的重大疾病。在传统的手术切除、化疗和放疗外，寻找新的方法进一步提高肿瘤疗效一直是肿瘤学家探索的方向。以往，人们往往把研究重点放到肿瘤细胞本身，而浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科黄建教授及其团队另辟蹊径，瞄准了肿瘤细胞周围的“邻居们”。这一系列发现让他们获得了2017年度浙江省科技奖自然科学奖一等奖。

十多年以前，黄建教授及其团队就把研究重点瞄准了大肠癌肿瘤细胞中的顽固分子——肿瘤干细胞，以及肿瘤细胞周围的“邻居们”——肿瘤浸润免疫细胞。前者让肿瘤总是“春风吹又生”，后者则多少让人怀疑会助纣为虐，毕竟它们为肿瘤细胞的生长创造了环境。如今，黄建团队的研究终于看出了一点端倪。

团队研究发现了大肠癌组织中隐藏着的关键新型免疫抑制细胞——γδT17细胞，随后引入免疫治疗尝试靶向清除肿瘤干细胞。该研究成果以全新视角诠释了大肠癌的发病关键机制，以及可能的靶向干预方法，为肿瘤防治提供了新思路和新靶标。

“种子与土壤” 肿瘤的微环境学说

“一方水土养一方人”，肿瘤也不例外，同样需要赖以生存和发展的生态环境，这就是肿瘤微环境。肿瘤微环境主要包括肿瘤干细胞、免疫细胞以及一些调控因子。肿瘤干细胞就好比“种子”，在免疫细胞及其他细胞所组成的“土壤”中生存，并在多种调控因子的作用下“萌芽生长”，逐渐长成了具备恶性生物学行为的成熟肿瘤细胞。

现有肿瘤治疗方式大多只杀伤普通肿瘤细胞，难以清除肿瘤干细胞，这就导致了“种子”一直存在，甚至多年后还会长出新的肿瘤，即所谓的复发。新形成的肿瘤后代往往更胜于蓝，其转移能力更强，对化疗也不敏感，极大降低了治疗的有效率。因此理想的治疗方式在杀灭肿瘤细胞的同时，必须一并歼灭肿瘤干细胞，做到斩草除根，最大限度地减少复发，改善患者生存。

微环境很复杂 抓住“祸首”有点难

在肿瘤微环境“土壤”中的免疫细胞种类繁多、功能复杂，要从组织中找到关键细胞并且分离出来一直是个难题。课题组一直致力于从人新鲜肿瘤组织分离纯化免疫细胞和肿瘤干细胞用于研究，十几年的坚持，经过无数次失败的实验，终于构建了一套完善的肿瘤干细胞、免疫细胞分离纯化和体外培养体系。

为了抓到关键细胞，课题组成员总是耐心等待在手术台旁边，每当新鲜的肿瘤标本被切下来，就立刻当宝贝一样端回去取材、消化、分离、流式检测等，每个流程都是深夜才能结束。当积累了150多份人大肠癌新鲜组织的检测数据后，他们终于解决了国际上长期来关于人大肠癌组织IL-17来源的争议，证明γδT17细胞是IL-17来源的主导细胞。肿瘤中γδT17细胞是关键的免疫抑制细胞，该细胞数量越多，比例越高，则肿瘤恶性程度越高，病期越晚，临床预后会更差。由此为肿瘤患者提供了一个预测肿瘤治疗疗效和临床结局的新标记。

不止如此，γδT17细胞还是人大肠癌微环境中infDC/γδT17/PMN-MDSC调控轴的重要组成部分。团队发现，正是这个调控轴可以重塑肿瘤免疫抑制微环境，将γδT从“肿瘤杀手”转换为“肿瘤帮凶”，促进肿瘤进展和治疗抵抗。简而言之，就是有些正派的肿瘤杀手——免疫细胞，在肿瘤微环境的影响下，可以被“策反”成为肿瘤细胞的“帮凶”。相关成果以封面论文（Cover story）发表在国际顶尖免疫学杂志Cell系列《IMMUNITY》上。

从微环境入手 找肿瘤干细胞的死对头

既然γδT17细胞是改变肿瘤微环境的关键细胞，能够影响肿瘤的转归，那么它也应该成为我们应对肿瘤的靶点。但如何将这些研究成果转化成对患者有用的治疗方法，同样艰难。

不断摸索后，团队将免疫细胞以及相关因子引入到治疗中，发现一些调控细胞因子如干扰素-γ及胸腺肽可分别靶向选择清除肿瘤干细胞，与传统的治疗如化疗联合达到了协同杀伤肿瘤干细胞和普通癌细胞的目的，发挥“斩草除根”的作用。而对于传统化疗药物容易耐药和药物毒性问题，黄建教授团队则发现纳米化奥沙利铂和纳米化姜黄素可逆转耐药微环境并选择性地清除肿瘤干细胞，这一老药新用提高了疗效。

任何肿瘤的生长都有它自己的微环境，也许这会成为大肠癌以及更多肿瘤治疗一个新的突破口，而在这个方向上还有太多疑问等待破解。

（文/浙江大学医学院附属第二医院 鲁青 方序）

编辑制作：王宁