PD-1联合IDO跪了，癌症免疫治疗再起波澜！

如果问我们害怕什么，或者说害怕哪一种疾病，可能就是“癌症”了。所以从事抗癌和防癌的各种骗子混迹于江湖，而且屡试不爽。

曾经一个友人的表哥被诊断为肺癌，他特别迷信一或真或假的老中医，虽然那个老中医很直白地说了：100个人能治好的只有8个人。

很多时候我们就会相信自己会是幸运的那8个人，然后倾其所有去治疗，最后接受确实运气不是那么好这个事实。事实上这个世界上哪有那么绝对的概率，即便是被称作神药的PD-1联合另外IDO抑制剂，这个在二期临床中被看好的组合，III期治疗黑色素瘤也失败了。

IDO和Epacadostat是什么？

IDO1这个蛋白主要在肿瘤微环境中发挥作用，有助于肿瘤逃避免疫监视。

Epacadostat（INCB024360）是一种高度有效的IDO1抑制剂，在一些研究中，Epacadostat与免疫检查点抑制剂，如与PD-1或CTLA-4药物联合，治疗不可手术的晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和膀胱癌，比单独使用这些免疫药物的有效率要高。

PD-1就不多说了，是一种免疫检查点抑制剂，可以将肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用搬开，让免疫细胞痛快地攻击肿瘤。目前市面上有多种PD-1治疗药物，排在前面的是默沙东的派姆单抗，以及百时美施贵宝的纳武单抗。

惊艳的临床I/II期实验数据

2017年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）发布了IDO1抑制剂Epacadostat与PD-1的Keytruda联合治疗晚期黑色素瘤的I/II期临床试验，这个临床试验的代号是ECHO-202，试验数据让人鼓舞。

这两种药物联合治疗晚期黑色素瘤患者有效，而且患者对药物的应答比较持久。

在所有疗效可评估的晚期黑色素瘤患者中，中位无进展生存时间（PFS）是12.4个月，无进展生存时间在6个月、12个月和18个月的患者比例分别是70%、54%和50%。

对于从未接受过治疗的黑色素瘤患者，效果更加明显，平均的无进展生存时间发稿时还没有达到，无进展生存时间在6个月、12个月和18个月的患者比例分别是68%、52%和52%。

如上图所示，这两种药物联合使用，很多患者肿瘤病灶缩小，其中PD-L1表达阳性，似乎是一个预测疗效的指标。

这两种药物联合的耐受性良好，所有治疗相关的不良事件是疲劳（39%），皮疹（33%），瘙痒（27%）和关节痛（16%），17%的患者中观察到3-4级的不良反应。

需要注意的是，这一次的临床试验，入组患者排除了之前接受过抗PD-1或抗CTLA-4治疗的患者。

失败的III期临床

IDO1抑制剂Epacadostat与PD-1的Keytruda联合治疗晚期黑色素瘤的III期临床试验代号是ECHO-301/KEYNOTE-252。

最近默沙东公司刚发布在官方网站上的结果表明，相比单独使用Keytruda，Epacadostat与Keytruda并不能改善无进展生存时间，预计其总生存率的改善应该也没有显著的差异。根据这些结果，该临床试验提前终止。

这一III期临床研究入组了700名不可切除或转移性黑色素瘤患者，并根据患者的PD-L1表达状态、BRAF基因的突变情况、以及BRAF突变患者使用靶向药物治疗与否进行了相应的分组。主要研究的是无进展生存时间和总生存时间的改善情况。另外还考察治疗的应答率、安全性和耐受性等。

那为啥说前面的I/II期临床试验数据振奋，现在突然又说III期临床试验失败了呢？

主要是临床I/II期研究IDO1抑制剂Epacadostat与PD-1的Keytruda联合治疗晚期黑色素瘤的有效性，数据显示确实有效，而且持续应答。但是III期临床研究的是什么呢？

IDO1抑制剂Epacadostat与PD-1的Keytruda这两个药治疗一组患者，单独PD-1的Keytruda治疗另一组患者，看看两组患者的生存情况是否有改善，只有这样才能说明Epacadostat加进去是有用的，毕竟这个需要患者花很多费用去支付，结果是两种药物并不比一种药物单用好，III期临床试验失败。

结语和思考

最后给大家留下一个思考的问题：既然去年是临床I/II期临床试验，评估IDO1抑制剂和PD-1的联合治疗黑色素瘤。但是之前应该有很多研究做过PD-1的Keytruda单药治疗黑色素瘤的数据啊，那么比较下不就完了嘛，结果无非是两种：

• 没有什么区别：在临床I/II期研究中显示的数据，与之前PD-1单药数据没有区别。那么就不用花费那么多做III期临床了。

• 联合治疗数据要好：事实也确实如此，因为Keynote-006研究显示，Keytruda单药治疗晚期黑色素瘤的治疗应答率是39%到43%，6个月的无进展生存期的比例是51%。而我们看这两个药物联合的治疗应答率ORR是56%，6个月的无进展生存期的比例是70%。在临床专家眼里，区别肯定是有的，不然谁也犯不着去做III期临床试验。

那为何III期临床试验又没有区别了呢？还提前进行了终止。这个也可能是心理作用吧。

临床II期的患者都是两种药物组合来使用，毕竟大家参加临床的时候都会被告知使用两种很好的药物，患者会一下信心大增。而临床III期，则是完全双盲的，即便是被单独使用了PD-1一种药物的病人，也以为在用两种药物治疗，所以没有了心理方面的优势，区别也就没有了。

对于肿瘤，我们每个人都有自身的免疫系统，我们自己在情绪对免疫调节上的认识还远远不够，或者说我们还在路上。那就请关注我每天听癌度快报吧，了解第一时间的肿瘤资讯。

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