肚子会饿坏，癌细胞也能饿坏吗？

Ruth Lupu博士在她十岁那年和她父亲说她一定要找到癌症的治疗方法。

“我当时估计连癌症是什么都不知道呢，”梅奥生物医学探索中心的癌症研究员Lupu博士笑着说。Lupu博士当时可能还真不了解癌症，不过今天她可是名专家了。

Lupu博士当了20年的乳腺癌研究员，自己还得了8年的乳腺癌，可谓是对抗癌症的老兵了。而如今，美国国家癌症研究所指出：美国人口的40%左右都将会被诊断出患癌。

Ruth Lupu, Ph.D., cancer researcher

治愈癌症的迫切需求与对科学研究的热情一直推动着Lupu博士和她的梅奥同事们努力研发癌症的新疗法。与此同时，他们也在全国范围内进行一项充满希望的新理念的研究：能使癌细胞“饥饿”的药物。

癌细胞是如何利用脂肪的

在人体内，每一个细胞都像一个工厂一样。里面有输入营养的通道，处理原材料的机器，还有能把细胞所需要的产物（比如能量）运出去的通道。身体里的大部分细胞都在悠闲地进行着分裂或增长，人们每日进餐所摄取的营养对它们来说就非常充足了。可是癌细胞却不一样。癌细胞的异常生长对营养输入的需求更大。而正是这个在癌症生成前异常的细胞代谢改变的特征，激起了Lupu博士的兴趣，并进行了长达20多年的研究。

而这其中更为特别的是，癌细胞是如何利用脂肪的。

身体是以脂肪酸的方式利用脂肪的。脂肪酸则是由碳原子组成的储存能量的长链，由酶所搭建起来的。首先是脂肪酸合成酶，它就像一个立体的生产线一样，把一个个碳原子给连接起来，组成脂肪酸。这种过程进行的越多，细胞分裂与增长的能量源也就更多。

而对于癌细胞来说，这就是加快他们生长与转移的饕餮盛宴。

肿瘤转移的燃料：正常细胞不需要人类摄取的多余营养，但肿瘤细胞需要。肿瘤细胞为了能让自己快速生长，强化了自身生产脂肪酸的能力。而干预脂肪酸生产就达到了使癌细胞饥饿的目的。

为了阐明脂肪酸合成酶对癌症的促进作用，Lupu博士带领她的团队论证了不仅仅是乳腺癌，而是大部分癌组织里都有更高含量的脂肪酸合成酶。此外，他们还发现了另一个坏消息。

“我们认定那些传递脂肪酸生成酶的肿瘤它们的侵略性也更强”，Lupu博士说到，“而正因为它们的侵略性更强，正常细胞的整体存活率则更低了”。

饿坏癌细胞

为了探索脂肪酸合成酶对癌细胞作用的因果关系，科研人员们决定阻碍这种酶的活动来看一看细胞里会发生什么变化。在他们的实验中，当细胞活动所能获得的油脂减少时，肿瘤的分裂与增长速度也降缓了。最终，研究团队得出结论：当缺失脂肪酸的快速生成时，癌细胞内的整体新陈代谢率因多方面原因而开始下降，引起了癌细胞内的“受控死亡”过程。

乳腺癌细胞不仅生成大量的第二型表皮生长因子受体（HER2），同时还有很多脂肪酸合成酶，这些都是在那些可怜的患者的预后诊断里发现的。HER2阳性乳腺癌可以通过用药得到治疗，但是随着时间推移，癌细胞会开始产生抵抗，再次开始加速分裂与生长。Lupu博士和她的团队已经知晓阻碍脂肪酸生长能够削弱癌细胞，而他们现在想知道的是，阻碍脂肪酸生成的力度加强能否让癌细胞对药物的抵抗消失而再次产生反应。而现实是，这个方法确实有用：阻碍脂肪酸合成酶作用可以让人体细胞、组织还有小白鼠体内的肿瘤细胞再次对原药物治疗发生反应。

从发现到临床试验

Lupu博士和她的团队利用这个基础研究结果开始了一项合作开发脂肪酸合成酶抑制剂新药的研究，并开始了药物一期临床。当一期临床正在进行的时候，Lupu博士和梅奥肿瘤专家Tufia Haddad医学博士就已经拿到了二期临床的资金了，他们志在探究脂肪酸合成酶到底发挥着什么作用以及可能的治疗乳腺癌的方法。

“梅奥借助患者样本、临床医生、病理学家、统计学家和科学家之间的不同想法与他们之间的紧密联系和自由沟通建立起强大的群聚效应，”Lupu博士说到，“这使得我们拥有了一个可以一直前进的研究力量。”此时，在梅奥佛罗里达分院，这份力量也正在从一个不同的角度探索着同一个课题。

新的研究方向

“我总是认为答案在肿瘤中，”梅奥佛罗里达院区的癌症研究员John Copland III博士说到。

John A. Copland, III, Ph.D., cancer researcher

Copland博士的实验室专注于肿瘤组织基因遗传特征分析。实验室研究员将捐赠来的良性与恶性外科手术组织以及切片检查组织的基因组进行排序分析来寻找新疗法。那些恶性肿瘤中常见的基因可以用来分析癌细胞中哪里出现了问题以及如何来应对。研究人员对肾癌测试了前200个经常出现的基因，以此来探寻其中哪一些加速了肿瘤生长与细胞增殖。其中有31个基因表现最为明显，因此它们也是很好的药物标靶。

“SCD1就是那些基因里的其中一个，”Copland博士说，“我对它一无所知，但却正是这些发现把我们引向了新的研究方向。”

SCD1：硬脂酰辅酶A去饱和酶1

SCD基因指的是硬脂酰辅酶A去饱和酶1，简称SCD1。SCD1的作用就在脂肪酸合成酶之后，而那是Lupu博士的研究核心。正如Lupu博士所做的一样，Copland博士的团队是在多个扩张性强的恶性肿瘤中发现了SCD1基因。这些发现似乎告诉了他，SCD1可以用来研发对应药物。而用来治疗诸如糖尿病等SCD1含量增加的其它疾病的SCD1抑制剂之前就已经被研发出来了。

“我们决定自己来做这个药，我们是有能力做出来的，因为我们有Tom Caulfield，”Copland博士说。

团队合作：自己做药

Thomas Caulfield博士是梅奥的计算化学家。他与研究人员仔细交流，通过计算药物设计这种基于电脑计算的医药化学与结构引导的研究，开始了新药的设计。

Thomas Caulfield, Ph.D., computational chemist

为了开发SCD1抑制剂，Caulfied博士建立了一套能够学习已有数据并对未来可能结果做出预测的电脑程序，也叫做机器学习算法。“先把计算机库里的600万个化合物筛选缩减到一组非常可靠的药效基因，我们可以把这想象成乐高积木或者俄罗斯方块，”Caufield博士解释到，“我们把上百万不同的药效基因输入进程序，直到我们得到能满足物理公式的那一个为止。”

正如Caufield博士所说的，他试了大概300个化合物，而非成千上万个，就找到了答案。

发现新化合物：SCD1特效抑制剂4

最终，他们找到了一个新的叫做“SCD1特效抑制剂4”的新化合物，简称SSI4。这个化合物能够阻止SCD1基因生成的酶，从而达到阻止细胞在内质网上生成所需的单一不饱和脂肪酸。当细胞发现这个变化时，就开始了细胞受控死亡的过程，即细胞凋亡。

SSI4 is a new drug, designed from scratch. It was built to block the action of SCD1.

“内质网在细胞受到压力作用的时候会试图保护细胞，”Copland博士说到，“但是如果压力太大的话，内质网就会主动触发细胞凋亡机制来杀死细胞。”

目前SSI4已经在培养皿里进行了试验。根据Copland博士所说，下一步是在新型动物模型中测试SSI4和其它药物的协同抗肿瘤作用。

“在肾脏癌细胞中出现最多的那31个目标基因我们都可以进一步研究，”Copland博士说到，“我们可以把它们进行不同的排列组合然后观察哪些是最有效的。”

Copland博士认为，化合物与其它药物协同增效的手段很具灵活性，是这项研究的关键。

“或许你我会被诊断出得了肾癌，”Copland博士说，“但是你的肾癌和我的可以是非常不一样的，哪怕是同一个器官。每一个人的癌症基因作用机理会有所不同，这也是为什么患者们对治疗的反应是不一样的。”

可是基于Copland博士对于细胞的了解，他仍然抱有希望，“我们能够阻止极度恶性肿瘤细胞的生长并干掉它们”，他说到。

Copland和Lupu博士通过一步步的科研努力取得新的发现，研发出新的化合物并且有希望进入临床阶段。也许这种酶抑制剂就能在将来给予癌细胞重创，给患者带来新希望。

资讯及图片来源：梅奥官网

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