[病例讨论]盛京医院蔡炜嵩: 一例儿童胶质母细胞瘤病例 分子病理避免误诊髓母 | 神经肿瘤周刊第2期

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领星神经肿瘤周刊

总第2期 之 病例讨论

神外前沿讯，3月17日，第二届中国脑胶质瘤学术大会的领星分子诊疗专题会举行（日程链接），多位国内外知名专家就胶质瘤精准治疗进行了精彩的演讲和热烈的讨论（讨论链接）。

中国医科大学附属盛京医院蔡炜嵩教授做学术报告《儿童胶质母细胞瘤病例汇报》，介绍了一例被误诊误治的儿童胶质母细胞瘤病例。

精准医疗时代分子诊断在胶质母细胞瘤，尤其是儿童的胶质瘤中的重要意义是什么？如何整合资源、多中心胶质瘤数据库信息共享对罕见分子病理类型进行归纳总结和探索？在讨论环节，众多知名专家就此案例进行了充分讨论。

本文由神外前沿根据演讲整理，主办方补充内容并修改。

案例如下

1.这病例很好地阐述了肿瘤诊断重要性等问题。

2.患者基本情况.

3.发病时MRI 当时影像诊断考虑是胶质瘤,但当时这患者有一个特点:影像上强化不是特别明确，所以对影像诊断为胶质瘤存疑。

4.2017年6月13日手术，患者未青春期的孩子，家属要求不能出现任何的负反应，手术有一些残留病灶，术后有一些出血，术后复查磁共振是部分切除。

5.当时术后的病理诊断，Ki-67(细胞增殖指数)非常高，肿瘤生长非常迅速，结合免疫组化是小圆细胞蓝色的肿瘤,诊断是髓母细胞瘤.我们知道髓母细胞瘤的发病年龄和典型发病部位和这个病人都是不太符合的，所以当时我们病理给出这诊断之后就建议这患者做进一步的会诊。

6.病理会诊:省内其他两家医院会诊结果，从形态学上依然考虑是髓母细胞瘤，但2016年以后都要求做分子检测，建议这患者进一步做分子检测，但是患者因为种种考虑没有去做。患者家属去了北京市神经外科研究所病理会诊，这是第一家医院提出是小细胞性胶质母细胞瘤的诊断.我们省内三家医院和北京的诊断不太一致，给治疗上提出了难题。

7.这个患者家属还是犹豫是否进一步做分子检测.髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤是两不个不同的治疗方案,经过协商后，家属认可和接受髓母细胞瘤治疗方案.

8.放疗后复查磁共振，我们看到了患者对放疗有一定的反应，病灶确实有缩小趋势。

9.这时，一直困扰我们的是诊断问题，因为髓母细胞瘤化疗他首选化疗药物是一些常见的药物，这和胶质母细胞瘤后续的化疗上有很大不同，所以我们再次建议这患者去做分子诊断。

10.根据2016年6月《WHO中枢神经系统肿瘤分类》，提出脑肿瘤病理诊断标准：在形态学诊断上加入分子诊断的一种整合诊断。

11.这位患者做了分子病理诊断，胶质母细胞瘤相关基因结果显示，MGMT甲级化阳性，1P19q没有缺失，IDH1/2没有突变，BRAF exon15v600没有突变，BRAF基因阴性，ATRX蛋白水平阳性，TERT没有突变。

对照（成人）胶质瘤最常见的分子分型模式和组织病理学相关性图：

1).如果是胶质母细胞瘤，从胶质干细胞来源有IDH突变到前驱细胞—P53和ATRX突变，逐渐演变成星型细胞瘤，间变星形和继发性胶质母细胞瘤等。这条信号通路需要有IDH突变的，这位患者没有IDH突变。

2).原发性胶母的另一条信号通路，就是这个信号通路一般情况下需要其一TERT突变。这个患者仍然没有突变，说明他这个年龄组和常见的原发性胶质瘤和继发性胶母分子分型是不同的。

12.扩大看胶质祖细胞向各个恶性诊断演变过程，除了上述两部分外，在青少年有——弥漫性中线胶质瘤H3K27M突变型，这位患者和他的分子表现是比较接近，考虑可能是组蛋白通路会有异常。

13.这位患者在领星公司做了进一步全外显子组分子病理检测，结果显示组蛋白通路测出了少见的突变情况——G34R突变，他的突变与胶质母细胞瘤相关，没有针对该突变的临床路径。

通常诊断弥漫性中线胶质瘤H3K27M：儿童多见，成人偶发，往往属于中线部位，这位患者不是中线部位肿瘤，他IDH野生形，1p19q完整，ATRX和P53突变。组蛋白H3K27M突变主要包括KR7M，3.3和3.1两个亚型，这位患者并不完全符合。

14.根据这罕见突变情况，领星公司提示这位患者是比较少见的组蛋白突变的一位儿童胶质母细胞瘤;这位患者又去其它医院病理检测中心做进一步会诊和分子病理检测，诊断也是胶质母细胞瘤。

15.H3K27M和H3-G34他俩其实是兄弟，有相似性，都在青年里发生的,但两者预后不同，H3KR7M突变平均OS时间12个月，H3G34突变总生存期平均是24个月。

16.很多研究表明,分子分型比组织分型与预后关联性更强，同一种组织学诊断,包括不同的生物学特点，表现出不同的发病年龄，发病部位和预后.

17.H3K27M突变的情况介绍.高侵袭性预后差，到目前为止没有可接受的有效的化疗方案。

18.H3G34突变的情况：同样是高侵袭性预后差，但较他的兄弟H3KR7M突变会略好，有一小部分患者会从化疗中获益，化疗比放疗有明确获益，但是通常也只能减轻症状及适当的延长生存周期，并不能治愈。

19.查看回顾性研究，在411例胶质瘤研究里发现14例患者出现组蛋白信号通路异常，这里面就包括了这两种。

20.这位患者的后续治疗:成人胶母——同步放化序贯替莫唑胺5/28方案；儿童胶母和成人胶母不同，我们也没有找到明确指南文件。根据不同分子分型的胶母分层治疗目前我们仍达不到，精准医学还在路上，肿瘤微环境等等治疗还没有在临床上广泛应用。

21.患者的发病机制就是组蛋白在成人和儿童高级别胶质瘤中有重要意义。近年来，组蛋白乙酰化改变成为新的药理学靶点，组蛋白去乙酰化酶在肿瘤中高表达，其表现出潜在的抗肿瘤活性。

22.根据组蛋白修饰，正在进行成人和儿童高级别胶质瘤中的临床实验。

23.相关的文献支持。

24.相关的临床实验也在进行。

25.这位患者当时按照髓母细胞瘤做放疗，5000多剂量不够，且这两次放疗之间有延迟，所以按要求给补充放疗，补16Gy/8f，后面按照胶母给这位患者口服药300毫克进行治疗，现在已是5周期化疗。

26.磁共振检查，这位患者治疗有一定疗效，他属于组蛋白乙酰化通路异常患者，可以从化疗中获益的这种类型。

27.讨论主要问题

在精准医疗时代，分子诊断在胶质母细胞瘤里面具有重要意义，尤其是对于不同发病部位，发病年龄中比较特殊的患者，这分子诊断非常的重要，案例中这位患者，如果不做分子诊断，很难知道他是一位胶质母细胞瘤患者；

现在各个协会都在推动整合资源多中心胶质瘤数据库信息共享，尤其是儿童胶质瘤信息共享，只有这样才有可能对罕见的分子病理类型进行归纳总结，进一步归纳和探索。

讨论环节

现场嘉宾/专家对上述病例进行点评。

吉林大学第一医院神经肿瘤外科副主任李蕴潜教授点评（要点），丘脑胶质瘤边界是提供精准切除的基础，节胶质瘤的血管保信很重要。这个病例患者家属要求保守治疗可以理解，但手术全切除可以对预后有积极的影响。神外医生未来有危机感，新的治疗方法越来越多，外科手术是否被代替，未来外科医生在胶质瘤治疗上是否更多只能做神外活检，治疗交给内科医生？

天津环湖医院病理科主任副主任医师阎晓玲教授点评（要点），这个病例更多是给大家在病理诊断流理上的梳理。一般情况下，儿童进行2外抗体检查，定大方向，在免疫组化和常规检查下，根据他子分型与其形态化，特别是16岁，中线部位，H3K27M和G34R突变等情况可以判断为胶质母细胞瘤，这是少见的弥漫性中线胶质瘤H3K27M突变。

复旦大学附属华山医院放射科副主任医师初曙光副教授点评（要点），这位病例诊断，从术前影像上考虑不应该考虑髓母细胞瘤。华山医生做了七八十病例，H3K27M突变归为四级—高级别胶质瘤，这不局限于儿童，中线等条件，因此，对H3K27M/G34R要有全新的认识。

广东省人民医院病理医学部副主任兼病理科主任李智教授点评（要点），H3看法不要绝对，H3形态为多变，儿童也不要参考成人分类标准。诊断更为小心，年龄段，IDH等均要考虑。

北京解放军总医院肿瘤放疗科主任医师曲宝林教授点评（要点），从这病例上可以看出，分子病理对放疗非常重要，髓母和胶母差20%剂量，这对儿童生存影响非常大。可以说，分子病理对手术、放化疗都起重要作用。

浙江大学医学院附属第二医院神经外科魏教授点评（要点），这病例给我们提供了未来临床的思维，很多神外医生也表示检测过多，不知如何归类，但诊断决定未来取向——具体到哪个肿瘤，化疗有几个选择，放疗范围大小等大方向。

山东省肿瘤医院神经外科主任陶荣杰教授点评（要点），分子诊断决定了未来几个药物的选择。

本次专题会大会执行主席、北京协和医院神经外科马文斌教授点评（要点），分子诊断决大概决定了未来几个药物的选择。目前有几个药物正在做二期临床试验，大家期待。

本次专题会大会执行主席、广州军区广州总医院王伟民教授点评（要点），胶质瘤将进入分子诊断时代，神经外科医生要有“两把刀”。“第一把刀”是手术刀，讲究快和锋利；“第二把刀”是分子刀，讲究准不准。两把刀都很重要。

汇报者简介

蔡炜嵩 副主任医师，副教授，医学博士

美国南加州大学血液肿瘤专业博士后出站，香港大学研修任玛丽医院助理研究员。硕士研究生导师、美国抗癌协会会员，国际小儿肿瘤专业学术委员，中华医学会小儿肿瘤学组委员，中国抗癌协会多个分会委员，辽宁省医学会医疗鉴定专家等职务。擅长：肿瘤科常见病种的诊治及小儿肿瘤，神经系统肿瘤的综合治疗。

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