免疫联合治疗挑战晚期肾癌，一线治疗方案有望就此改变
导读
肾细胞癌是成人中最为常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，每年在全球造成的死亡人数超过了10万例。在确诊时有近20-30%的患者已出现转移。在全球范围内，罹患晚期或转移性肾癌的患者，5年生存率只有12.1%，极不乐观。
研究背景
转移性肾细胞癌（mRCC）患者的治疗手段有限，既往治疗以舒尼替尼等小分子靶向药物为主。
舒尼替尼是一种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是治疗晚期肾细胞癌的一线标准治疗。2008年莫策（Motzer）等的国际、多中心、随机Ⅲ期研究以澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲及美国的750例晚期RCC患者为对象，显示舒尼替尼一线治疗较IFN-α明显提高ORR（39%对8%），延长PFS期（10.9个月对5.1个月）和OS期（26.4个月对21.8个月）。基于此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲泌尿外科学会（EAU）指南推荐舒尼替尼为晚期RCC的一线治疗选择。
随着免疫治疗的出现，对既往分子靶向疗法形成了有力挑战。
Nivolumab一种结合于程序性死亡受体-1(PD-1)的单克隆抗体，被批准用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者。此适应证的获批，是基于开放标签随机III期研究CheckMate-025的积极数据，既定的中期分析数据显示，与everolimus相比，Nivolumab显著延长了患者的总生存期（中位OS：25个月 vs 19.6个月），且OS收益独立于PD-L1的表达状态。除了延长总生存期，Opdivo在总缓解率（ORR：21.5% vs 3.9%）、缓解持续时间（中位DOR：23.0个月 vs 13.7个月）也表现出了显著优越性。
Ipilimumab是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体，适用于治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤。Nivolumab与ipilimumab的联合治疗方案在多种肿瘤类型中显示治疗前景，比单独使用任一种药物具有更高的缓解率。
这种联合治疗在先前未治疗和先前治疗的晚期肾细胞癌患者中也显示出了抗肿瘤活性，Checkmate 016的Ⅰ期临床研究探究了Nivolumab联合ipilimumab与Nivolumab联合TKI在mRCC中的安全性及有效性。结果表明，不同剂量的Nivolumab和ipilimumab联合用药2年总生存（OS）数据均较好，可达到67.3%和69.6%，客观缓解率（ORR）达40.4%。
3月21日，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了Nivolumab联合ipilimumab与舒尼替尼头对头比较的3期临床研究Checkmate 214的结果。
研究内容
CheckMate 214是一项随机、开放的III期研究，评估Nivolumab联合Ipilimumab方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移性肾细胞癌患者的情况。
入组患者以1：1的比例随机分配入联合组和对照组。联合治疗组的患者接受Nivolumab 3mg／kg联合Ipilimumab 1mg／kg，每3周1次，连续用药4个周期后序贯Nivolumab 3mg／kg，每2周1次单药治疗；对照组患者接受舒尼替尼 50mg，每天1次，连续用药4周，休息2周，再继续下一周期。
两组患者均连续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。次要研究终点为安全性。
研究结果
2014年10月至2016年2月期间，共有1096名患者被随机分配到28个国家的175个地点进行治疗; 1082名患者接受了接受nivolumab加ipilimumab（550例）或舒尼替尼（546例）治疗。
中位随访时间为25.2个月，联合治疗组生存获益显著超过舒尼替尼组，18个月OS为75％（95%可信区间[CI]，70~78），舒尼替尼组为60% (95% CI, 55~65)。
联合治疗组未达到中位OS，而舒尼替尼对照组为26.0个月（HR=0.63; P <0.001）。
联合治疗组ORR为42％，对照组为27％（P <0.001），完全缓解率为9％比1％。
联合组和对照组的中位PFS分别为11.6个月和8.4个月（ HR=0.82, 95%CI: 0.64-1.05; 双侧p=0.03）。
安全性方面，联合治疗组547例患者（93％）发生治疗相关不良事件，舒尼替尼组535例患者（97％）发生治疗相关不良事件; 250名患者（46％）和335名患者（63％）分别了发生3级或4级事件。治疗相关的不良事件导致治疗中断的发生率分别为22％和12％。
结论
对于初治晚期或转移性肾细胞癌患者，Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗可提高生存获益。
法国维勒瑞夫鲁西研究所泌尿生殖组前主席、医学博士Bernard Escudier曾表示：“晚期肾细胞癌患者的预后很差，目前迫切需要其他能提供更长生存获益的一线治疗方案，包括更好的耐受性、更高的完全缓解率。Nivolumab联合Ipilimumab的研究成果非常令人鼓舞。晚期肾细胞癌的一线标准治疗方案有望改变。”
参考文献：
[1]Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med.March 21, 2018.
[2]Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-1813.
[3]Hammers HJ, Plimack ER, Infante JR, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: the CheckMate 016 study [published online July 5, 2017]. J Clin Oncol. doi:10.1200/JCO.2016.72.1985.
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