Nature：科学家找到肝癌“抑癌蛋白”，有望带来诊疗新思路

今日，顶尖学术期刊《自然》上刊登了一项来自瑞士巴塞尔大学（University of Basel）的研究——研究人员们发现了一种之前从未被报道过的抑癌蛋白，其背后有着出人意料的抗癌机制。研究人员们认为，这项发现有望为肝癌的诊疗提供新思路。

图片来源：University of Basel, Biozentrum/Swiss Nanoscience Institute

众所周知，肝癌是一种严重的疾病，也是全球因癌症导致死亡的第二大原因。而在肝癌中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）又占了将近 90%。近 20 年来，全球肝癌的发病率不断攀升。在巴塞尔大学所在的瑞士，肝癌患者的数量竟翻了一番！

肝癌之所以难治，一大原因在于其诊断的难度——由于缺乏明确的早期症状，大部分肝细胞癌患者在诊断时，都已经进入了晚期。此时，肝脏往往已经严重受损，患者的预后也因此极不乐观。如果能找到全新的诊疗手段，无疑将为这些患者带来福音。

本研究的通讯作者 Michael N. Hall 教授（图片来源：By Ingrid Singh, Photo Department, Biozentrum, University of Basel, Switzerland (Biozentrum, University of Basel, Switzerland) [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons）

为了了解哪些蛋白可能在肝癌的发病过程中起作用，巴塞尔大学的 Michael N. Hall 教授团队做了一个巧妙的实验。他们在小鼠模型的肝脏中激活了 mTOR 信号通路，诱导肝细胞癌的发生。随后，他们在肝癌组织和健康组织中分析了超过 4000 种蛋白，寻找其中的异同。其中，一款叫做 LHPP 的酶在两类组织里展现出了显著的数量差异。

“我们很惊讶地发现，LHPP 在健康组织中存在，但在肿瘤组织里几乎消失了。”该研究的第一作者 Sravanth Hindupur 博士说道。

LHPP 蛋白的水平出现了显著下降（图片来源：《自然》）

究竟是肝癌导致 LHPP 水平的下降，还是 LHPP 水平下降诱发了肝癌？为了回答这个问题，研究人员们在这些诱变小鼠的肝脏中，使用腺相关病毒，再次引入了 LHPP 基因。他们发现在 LHPP 的作用下，小鼠肝脏肿瘤显著减少。这一结果表明 LHPP 有着抑制肿瘤形成、维持肝脏功能的作用。

引入 LHPP 显著减少了肿瘤负担（图片来源：《自然》）

类似的现象在人类中也同样存在。“和小鼠模型类似，我们在肝癌患者的肿瘤里看到了 LHPP 水平的惊人下降。” Hindupur 博士补充说。更令人在意的是，肝癌的严重程度与患者的预期寿命与 LHPP 的水平呈相关关系。如果这一蛋白彻底消失，肝癌患者的平均寿命会短上 2 年。

毫无疑问，LHPP 正是我们所说的“抑癌蛋白”。当这类蛋白表达时，就能预防细胞不受控的生长于增殖。而一旦它们出现缺陷，就会诱发癌症，并缩短患者的预期寿命。 那它的具体机理究竟是什么？研究人员们通过实验进一步做了阐述。

LHPP 在真核生物中相对比较保守，暗示了它的功能重要性（图片来源：《自然》）

从功能上看，LHPP 是一种磷酸酶，它的作用对象是蛋白质中与组氨酸相连的磷酸基团。倘若 LHPP 的水平出现了下调，细胞中的蛋白质组氨酸磷酸化水平就会增加，这会让一些蛋白的活性上升，从而带来不受控的细胞增殖。由于这一蛋白的作用是普遍的，研究人员们表示它可能在肝癌之外的其他癌症发病中也扮演了重要作用。

这一研究有着重要的科研价值和应用价值。在科研上，我们了解到组氨酸的磷酸化水平和癌症息息相关，也可以通过分析 LHPP 的下游蛋白寻找到对癌症发展起到重要作用的蛋白靶点。在实际应用上，LHPP 本身就可以作为一个生物标志物，评估患者的肝癌风险或进展程度。肝癌诊疗的新突破，或许就在不远方。

参考资料：

[1] The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor

[2] Researchers discover new anti-cancer protein