处女座BMJ也纠结，维生素D到底防不防癌？
这道题超纲了，过！
作者丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
维生素真是个神奇的家族，大隐隐于市，看不见、摸不着，却常常被推上风口浪尖，定睛一看，那透明好看的胶囊里好像真的能折射出科学的光辉来。今天，维生素D，界哥想跟你单聊。
前段时间，补钙、补维生素D不能降低骨折风险的舆论可以说重创了维生素D，船没沉，但是也破了个大洞，所幸后来各路学者出来平息，堵住了口子。但是，谁知道维生素D有没有深夜痛哭过呢？不要轻易谈论人生，这是道送命题。
三十年河东，三十年河西。谁知道三十年这么短，镁光灯已经打开，维D先生，你又火了！这次是可以防癌。不过先不忙着下结论，前车之鉴在那里，都是一百多斤的人了，稳重点。
先来看看这项重塑维生素D形象的研究是怎么说的。
2018年3月，BMJ在线发表了由日本国立癌症研究中心领衔，基于Japan Public Health Center-based Prospective (JPHC) Study项目数据的一项大型前瞻性队列研究[1]，共涉及年龄在40-69岁之间的33736名参与者，平均随访16年，结果显示：体内维生素D水平较高者，其总体癌症和肝癌的风险显著降低！
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春风吹又生：维生素D全面防癌！
图1 2018年3月：VD防癌！
“在这项大型前瞻性研究中，较高的维生素D浓度与较低的整体癌症风险相关，这一结果支持维生素D对癌症具有保护作用的假说。”
目前，绝大多数探索维生素D与癌症风险的研究均在欧美人群中开展，亚洲人群的相关数据则是凤毛麟角。而刚刚发表的这项日本国立癌症研究中心的研究填补了这一空白。
图2 研究过程
这项大型前瞻性队列研究（large prospective cohort study ）共涉及了年龄在40-69岁之间的33736名参与者，平均随访了16年。在研究开始之初，研究人员仔细调查了参与者的既往史以及饮食、吸烟、饮酒等生活方式等数据并留取了血样。在平均随访的16年间，共发生了3301例癌症，涉及胃癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等。
同时，研究人员还随机抽取了4404名参与者，其中发生了450例癌症，作为亚队列，一同探索了血清维生素D浓度与整体以及特定癌症风险的关系。
表1 参与者的基线情况
结果发现：
相较于夏秋季，冬春季采集的血样维生素D的水平明显较低（P<0.001）。
此外，那些维生素D水平较高的参与者往往年龄更大、更爱运动、没有糖尿病或癌症家族史，从未吸烟者的比例更高，但从未饮酒者的比例较低。
在分析中，研究人员调整了年龄、性别等影响因素，并且在分析乳腺癌、卵巢癌等女性癌症时，还进一步考虑了月经初潮年龄、生育子女数量、绝经年龄等因素。
表2 整体癌症发病较多的癌症的风险
针对整体癌症风险以及发病 ≥ 130例的癌症，研究人员将参与者的血清维生素D水平分为四个水平，分析了两者之间的关系。
结果发现：
与维生素D水平最低的1/4人群相比，第二（较低）、第三（中）、第四（高）个1/4人群的整体癌症风险分别下降19%、25%和22%。
与维生素D水平最低的1/4人群相比，第二（较低）、第三（中）、第四（高）个1/4人群的肝癌风险分别下降30%、35%和55%。
表3 发病数较少的癌症的风险
而针对发病 < 130例的癌症，即使仅将维生素D水平分为三个水平，也没有发现两者之间的关系。
另外，敏感性分析显示，虽然并没有发现绝大部份癌症风险与维生素D水平之间的关系，但较低的整体癌症风险与较高的维生素D水平之间的关系可能是由这些无法检测到的微小差异积累而成的。
单从这项研究来看，作为亚洲人群，补充维生素D今天就可以被提上日程了，来不及了，现在就去买！
然而，前脚还没跨出门槛，后脚就被什么扯住了。
“怎么了BMJ爸爸？还有啥问题，药店可要关门了。”
“听风就是雨，爸爸这里还有项研究，你看过了吗？”
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东边日出西边雨，你丫防癌不防癌？
“尽管不能排除临床上不甚明显的关系，但几乎没有证据证明维生素D与多种癌症的线性关系，这一结果并不支持在人群水平上筛查维生素D缺乏并加以补充，作为预防癌症的一级预防手段。”
图3 2017年10月：不防癌！
在不到半年之前，2017年10月希腊约阿尼纳大学（University of Ioannina）也在BMJ上发表了一篇相关的研究，似乎持反对意见[2]。
表4 与维生素D浓度相关的4个SNP
这项孟德尔随机化研究共纳入了70563例癌症病例，涉及前列腺癌患者22898人、乳腺癌患者15748人，肺癌患者12537人，结直肠癌患者11488人、卵巢癌患者4369人，胰腺癌1896人、神经母细胞瘤患者1627人，共计七种癌症，并配置了84418例对照。
这一研究以4个与血清维生素D水平相关的单核苷酸多态性位点（Single Nucleotide Polymorphisms, SNP）为基础，探索了血清维生素D水平与癌症发病风险的关系。
图4 孟德尔随机化方法（G: 基因, X:中间表型, Y:疾病, U:未观察到的因素）
不同的SNP（G）可以决定个体的维生素D水平（X），而这又恰好是我们在这项研究中关心的暴露因素。由于等位基因遵循随机分配原则，该作用不受传统流行病学研究中的混杂因素和反向因果关联所影响（U）。我们假定G→X的关系存在，那么X→Y的关系就可以由G→Y的关系所替代，并且一定程度上排除U的影响[3]。
表5 维生素D相关SNP评分与癌症风险
结果发现：
维生素D相关的SNP评分与七种癌症或其任何一种亚型的均无关。
同时，遗传相关的维生素D浓度每增加25 nmol/L，与结直肠癌（HR=0.92）、乳腺癌（HR=1.05）、前列腺癌（HR=0.89）、肺癌（HR=1.03）的发病风险之间也没有显著的关系。
虽然不能排除由于两者关系较为微弱，无法被检测出来的可能，但这项研究认为在人群水平上普查血清维生素D缺乏并加以补充，目前并不应该被推荐为一种癌症一级预防的策略。
这就尴尬了，维生素D预防癌症的说法还是有待商榷喽?
3
争来争去，你的腰腿够硬朗吗？
自己瞎琢磨也不是办法，来看看专业的评论怎么讲。
首先是第一项研究，来自法国亚眠大学医院的评论[4]认为，日本的队列研究将人群的维生素D水平三分或四分并不合适，可能会带来混杂变量；而使用自我调查的方法来确定吸烟、饮酒等因素的影响也不甚可靠。同时，吸烟、饮酒、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病都可能影响维生素D的水平，研究中很难排除这些因素的影响。
但针对后一项研究也是质疑不断[5]，虽然研究中使用的SNP的确会影响到机体的维生素D水平，但这种变异的影响可能并不仅限于维生素D，同样也可能导致多种生物学改变，使得结论没有那么可靠。另外，遗传与环境的相互作用也使得这一方法，在研究维生素D相关问题时受到局限。
一地尴尬……两项研究都受到了不同程度的抨击，评论者够犀利的。当然，研究此类微量元素对人体的影响确实是很艰难的事，完全屏蔽噪音几乎不可能。
将目光收回中国，类似的研究就更少了。发表在Br J Cancer上的研究提示[6]，较高的血清维生素D水平与肝癌风险之间有不显著的、可能的关系。并且在这一研究中平均的维生素D水平仅为20.1 nmol/L，远低于此次日本研究约50 nmol/L的水平[1]。而另一项发表在Sci Rep上的研究则显示[7]，较高的维生素D水平与结直肠癌的风险降低有关；但类似的一项来自日本的研究却又认为两者没有明显的关系[8]。
说来说去，维生素D不论是在欧美人群还是亚洲人群，防癌这一说法都是尚无定论的事。
不如我们立足事实，说点靠谱的。毕竟保护你的骨骼，维生素D还是当仁不让。
目前，我国居民营养素摄入状况调查中[9]，并没有涉及维生素D的水平；在居民膳食指南中[10]，主要也仅有针对新生儿补充维生素D的建议。
图5 中国不同地区成年人维生素 D 缺乏症发生率（%）
但根据一些指南的总结[11]，确实发现，我国部分地区成年人的维生素D水平很低，调查结果的均值在8.6 ng/mL～29. 9ng/mL之间，维生素D不足的发生率很高。而血清维生素D在50 nmol/L（20 ng/mL）才说明在安全范围。
所以不管防癌不防癌，还是建议大家多晒晒太阳，或补充富含维生素D的饮食。毕竟维生素D能多次登上顶级期刊，还是有两把刷子的！况且，你的腰腿硬不硬朗，也得仰仗它。
界哥嘚啵嘚
东边日出西边雨，道是无晴却有晴。
参考文献
[1] Sanjeev Budhathoki, Akihisa Hidaka, Taiki Yamaji, et al. (2018). Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of total and site specific cancers in Japanese population: large case-cohort study within Japan Public Health Center-based Prospective Study cohort. BMJ 2018;360:k671. Published 07 March 2018. doi: 10.1136/bmj.k671.
[2] Vasiliki I Dimitrakopoulou, Konstantinos K Tsilidis, Philip C Haycock, et al. Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: Mendelian randomisation study. BMJ 2017;359:j4761. Published 31 October 2017. doi: 10.1136/bmj.j4761.
[3] Sheehan, N. A., Meng, S., & Didelez, V. (2011). Mendelian randomisation: a tool for assessing causality in observational epidemiology. Methods Mol Biol. 2011;713:153-66. doi: 10.1007/978-1-60327-416-6_12.
[4] All rapid responses, Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of total and site specific cancers in Japanese population: large case-cohort study within Japan Public Health Center-based Prospective Study cohort, BMJ 2018;360:k671. Available at: http://www.bmj.com/content/360/bmj.k671/rapid-responses Last assessed on 2018-03-11.
[5] All rapid responses, Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: Mendelian randomisation study, BMJ 2017;359:j4761. Available at: http://www.bmj.com/content/359/bmj.j4761/rapid-responses Last assessed on 2018-03-11.
[6] Wang, J. B., Abnet, C. C., Chen, W., Dawsey, S. M., Fan, J. H., & Yin, L. Y., et al. (2013). Association between serum 25(oh) vitamin d, incident liver cancer and chronic liver disease mortality in the linxian nutrition intervention trials: a nested case–control study. Br J Cancer2013;109:1997-2004. doi:10.1038/bjc.2013.546.
[7] Ying, H. Q., Sun, H. L., He, B. S., Pan, Y. Q., Wang, F., & Deng, Q. W., et al. (2014). Circulating vitamin d binding protein, total, free and bioavailable 25-hydroxyvitamin d and risk of colorectal cancer. Sci Rep2015;5:7956. doi:10.1038/srep07956.
[8] Otani, T., Iwasaki, M., Sasazuki, S., Inoue, M., & Tsugane, S. (2007). Plasma vitamin d and risk of colorectal cancer: the japan public health center-based prospective study. Br J Cancer2007;97:446-51. doi:10.1038/sj.bjc.6603892.
[9] 郭齐雅, 赵丽云, 何宇纳, 房玥晖, 房红芸, & 许晓丽等. (2017). 2010—2012年中国居民营养素摄入状况. 中华预防医学杂志, 51(6). doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.06.012.
[10] 杨月欣,张环美. (2016).《中国居民膳食指南(2016)》简介. 营养学报,38(3), 209-217. doi:10.13325/j.cnki.acta.nutr.sin.2016.03.002.
[11] 中国老年学学会骨质疏松委员会维生素D学科组专家委员会. (2014). 维生素 D 与成年人骨骼健康应用指南 (2014 年标准版). 中国骨质疏松杂志, 20(9), 1011-1030. doi: 10. 3969/j.issn.1006-7108.2014.09.002.
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