“万能”的肺癌靶向药，它真的适合你吗？

对于肺癌患者，尤其是晚期患者，

靶向药相较于化学疗法、放射性疗法，

可以更大程度地延长患者生命，

并且给患者带来的治疗损伤较小。

但是现在肺癌突变的基因很多，

也就意味着“靶点”很多。

面对如此多的“靶点”，

患者常常无所适从，甚至盲目用药。

一、哪些癌症患者最适合靶向治疗？

在治疗的过程中，总是出现下图的情况，为什么？

这得从癌症的本身来说，癌症其实是个基因病，所有的癌症均源自驱动基因突变 。

人人体内都有原癌基因，还有抑癌基因。平时，原癌基因和抑癌基因维持着平衡。

• 原癌基因主管细胞分裂、增殖，人的生长需要它。

• 抑癌基因负责管束原癌基因过度分裂、增殖。

当这些基因发生突变，原癌基因、抑癌基因失衡，导致细胞癌变。

就像调色板，红色+黄色是橙色（正常细胞），当红色突变成蓝色时，原本的橙色变成了绿色（癌变细胞）。

而靶向治疗正是瞄准了癌细胞失控的原因（基因突变），针对这类变异的基因来设计相应治疗药物，将这些基因打回原形，阻止它干坏事，从而达到抑制肿瘤发展的目的。

不过靶向药物虽好，但并非人人有效，因为并不是每一位患者都存在相同的基因突变类型。若患者光听说靶向药物好就盲目使用，而不管自己适不适合，可能会无效或者效果差而延误病情。

二、基因检测——锁定目标的利器

现在肿瘤的靶向治疗有了越来越多的药物可供选择，如同箭在弦上，只待一声令下。然而我们“放矢”需“有的”，我们先要锁定目标。

基因检测就是锁定目标的利器。基因检测可以发现癌细胞的基因突变，通过对突变类型的分析，我们可以确定是否存在可供精确打击的靶位点。

目前市场上有两种检测方案：

1、针对性检测：检测指导靶向药物治疗的基因突变。

• 满足患者用药诊断需求，相对便宜

• 检测的目的是为了治疗，仅检测指导靶向药物治疗的基因突变。

2、全面检测：同时检测几十甚至上百个癌症相关的基因突变。

• 满足患者高端诊断需求，一般较贵

基因检测就像考证，证书越多并不能增加入职机会，用人单位往往只要求专业证书，重点在于能力。因此花大价钱检测数十个基因，换来一份沉甸甸的“基因报告”，最后指导靶向药物治疗的还是那几个确诊的基因。

三、针对不同的基因突变，如何选择合适的靶向药？

1. EGFR

常用靶向药：吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼（AZD9291）、凯美纳、阿法替尼

EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率。

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。凯美纳也适用于治疗EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her-2突变导致的耐药。

存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291）。

存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。

2. ALK融合

常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）

ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。目前ALK的靶向药物已有三代。

第一代靶向药是克唑替尼，具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）、Brigatinib（布加替尼）。ALK的第三代靶向药物是PF-06463922（还没有正式中文名），该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。

在入脑能力方面，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。

3. ROS1融合

常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）

ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。

ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。但是ROS1突变的患者使用克唑替尼也会耐药。克唑替尼是于2016年获得FDA批准治疗ROS1突变型非小细胞肺癌的，目前，克唑替尼是唯一经FDA批准同时针对ROS1和ALK两种基因的靶向治疗药物。

4. c-MET扩增

常用靶向药：Crizotinib（克唑替尼）

c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。c-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，患者可以尝试使用克唑替尼。

5. BRAF突变

常用靶向药：Dabrafenib（达拉非尼）

肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。

存在BRAF基因突变的肺癌患者对达拉非尼较为敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。

6. KRAS突变

直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有

KRAS突变在肺癌里非常常见，肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%。

直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。

7. VEGF/VEGFR-2

常用靶向药：

VEGF——贝伐单抗

VEGFR-2——雷莫芦单抗

VEGF

血管内皮生长因子(VEGF)在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起重要作用。在大多数人体肿瘤组织中(包括肺癌)，VEGF的表达大大高于其他正常组织。

贝伐单抗(Avastin，bevacizumab)，商品名：安维汀。美国食品药品监督管理局已经批准作用于 VEGF-A 的单克隆抗体—贝伐单抗，与标准标准化疗方案联合，一线治疗非小细胞肺腺癌患者。

VEGFR-2

雷莫芦单抗（IMC-1121B，LY3009806），可与 VEGFR-2 特异性结合，亲和力高。体外实验已经证明雷莫芦单抗可有效对抗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。目前尚无可用于非小细胞肺癌治疗的二线抗血管生成药。

对于小细胞肺癌(SCLC)，靶向治疗仍然面临着巨大的挑战，研究人员开展了大量的临床试验，但大部分临床研究均为Ⅱ期研究，尚需开展大规模Ⅲ期临床研究提供更多循证医学依据。此外，目前还没有找到SCLC的有效靶点，所以寻找SCLC的驱动基因从而找到准确的靶点，SCLC的靶向治疗才能得到突破。

8. HER2

常用靶向药：

BIBW2992：Afatinib （阿法替尼）

赫赛汀：Trastuzumab（曲妥珠单抗）

四、靶向药的获得方式

• 国内购买：部分靶向药已在国内上市，医院和药店凭处方就可以购买到。

• 正规跨境医疗机构购买：部分海外才有的靶向药，可以找正规的机构，签好服务协议，获取跟国外药厂的联系，直接获得药品资源。

• 国外自主就医购买：出国就医比较耗费人力物力。该药品为医生处方药品，必须提供医生处方才有购买资格。所以带上你所有的病历报告、基因检测报告等，找好翻译，去当地医院或者诊所医生，问诊后凭处方在当地购药。

• 私人渠道获得药物：不合法并且没有安全保障。未经药品监督管理部门批准，个人不得私自进口国外生产的药品。而且现在药品造假以淀粉充当药物的情况屡见不鲜，实在是无法保证患者的利益。