抗癌神药NKTR-214爆兵10倍碾压癌细胞！肺癌患者的新希望
PD-1/PD-L1抑制剂，作为最近几年抗癌治疗领域最炙手可热的明星，成功地激起了学术界和患者对免疫治疗的热情。
目前NKTR-214联合纳武单抗治疗晚期实体瘤的II期临床试验正在美国和欧洲多个研究中心开展，计划招募总计330名患者，其中包括62-114名非小细胞肺癌患者。试验的初步结果在今年6月的ASCO年会上公布，我们将会跟踪报道。
这个NKTR-214联合纳武单抗（PD-1单抗，俗称的O药）治疗晚期实体瘤的Ib期临床试验在2017年11月11日公布了试验结果，试验包括了5例PD-L1阴性（PD-L1<1%）的非小细胞肺癌患者，这5例患者中有1例完全缓解，有2例部分缓解，1例疾病稳定，1例疾病进展，客观缓解率达到60%！为什么NKTR-214这么厉害？答案在下面。
我们知道以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗是依靠免疫细胞去杀伤抑制肿瘤的，这些直接杀伤肿瘤的免疫细胞主要是CD8+T细胞，此外NK细胞也对肿瘤有一定的杀伤力。
然而如果肿瘤内部这些杀伤性免疫细胞很稀少的话，免疫治疗的疗效也就较差。在肿瘤内部杀伤性免疫细胞稀少的原因有很多，其中一个原因是缺少刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖的细胞生长因子。重点来了，白介素-2是可以刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖的细胞生长因子，它是什么呢？我们接着往下看。
白介素-2就是一种可以刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖的细胞生长因子，它相当于一个信号弹，当活化的CD8+T细胞或者NK细胞进入肿瘤后发现敌人很多时，就会发送白介素-2这个信号弹呼叫增援，其他活化的CD8+T细胞或者NK细胞收到信号就会开始增殖爆兵，这样源源不绝的援军就会进入肿瘤消灭癌细胞。
然而事情并没有那么简单，白介素-2很早就用于治疗肿瘤，但有效率不高，而且需要的剂量很大且副作用不小，这是为什么呢？
原来白介素-2除了可以刺激杀伤性的免疫细胞增殖还可以刺激调节性T细胞（Tregs）增殖，这些调节性T细胞（Tregs）是抑制免疫反应的，这样正反中和抗肿瘤免疫效应就不大了。它也是身体的自我保护措施，防止过度免疫反应伤及正常组织。但癌细胞钻了这个空子，乘机坐大。
那有没有办法只刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖而不刺激调节性T细胞（Tregs）增殖呢？有，NKTR-214就是这个解决办法的钥匙。
NKTR-214是由 Nektar Therapeutics开发的CD122偏向激动剂，什么是CD122呢？它是CD8+T细胞和NK细胞表面的白介素-2受体。这个NKTR-214只偏向结合激动CD122，就能避免刺激调节性T细胞（Tregs）增殖了。如下图所示：
上图显示：白介素-2（IL-2）既刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖也会刺激Tregs增殖。
上图显示：NKTR-214只会刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖。
在先前NKTR-214单药治疗实体瘤的I期临床试验结果显示，患者接受NKTR-214治疗后肿瘤内的CD8+T细胞和NK细胞相比治疗前增加10倍！PD-1的表达在肿瘤浸润淋巴细胞中也增加了2倍，与此同时调节性T细胞（Tregs）数量则无明显变化。如下图所示：
上图显示：接受NKTR-214治疗后CD8+T细胞数量增加显著多于Tregs。
NKTR-214联合纳武单抗治疗晚期实体瘤的Ib期临床试验包括了5例非小细胞肺癌患者，这5例全都是PD-L1阴性，全都是EGFR、ALK野生型，全都是先前未接受过免疫治疗的患者。结果5例非小细胞肺癌患者中有1例患者完全缓解，有2例患者部分缓解（肿瘤直径缩小超过30%），疗效显著！
由此上述试验确定了NKTR-214联合纳武单抗的II期临床试验推荐剂量为NKTR-214 0.006毫克/公斤，每三周静脉滴注1次，纳武单抗360毫克，每3周静脉滴注1次。
从上图中我们可以看到，左图有1例患者的肿瘤完全消退了，右图治疗中位起效时间是1.7个月，疾病缓解的3例患者仍然在接受治疗，治疗时间最长已经超过28周（约7个月）。
由此可见NKTR-214联合纳武单抗的安全性良好，没有患者因为治疗相关不良事件死亡或停止治疗，联合治疗在II期临床试验推荐剂量及更低剂量下没有观察到严重的3、4级免疫相关的不良事件。联合治疗最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、流感样症状、皮疹、皮肤瘙痒等。
目前NKTR-214联合纳武单抗治疗晚期实体瘤的II期临床试验正在美国和欧洲多个研究中心开展，计划招募总计330名患者，其中包括62-114名NSCLC患者。试验的初步结果在今年6月的ASCO年会上公布，我们将会跟踪报道。
NKTR-214除了联合纳武单抗还可与多种不同的免疫疗法联合，包括各种免疫检查点抑制剂（各种PD-1/PD-L1单抗，CTLA-4单抗），治疗性疫苗、TOLL样受体激动剂、免疫细胞疗法，应用相当灵活。
目前计划开展的临床试验有NKTR-214联合阿特珠单抗（PD-L1单抗）、NKTR-214+PD-1单抗+CTLA-4单抗三联疗法、NKTR-214联合内源性T细胞疗法治疗MAGE-A3表达的非小细胞肺癌。
NKTR-214联合纳武单抗治疗PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者，在Ib期临床试验中显示出良好的疗效，但病例较少，期望NKTR-214在规模更大的临床试验中可以再现这良好的疗效，为广大肺癌患者，尤其是PD-L1阴性患者带来福音。
读完这篇文章还意犹未尽的患友们，想详细了解NKTR-214的相关信息，欢迎在下方留言！
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