|必读|突破性成果：一种新型双功能肿瘤免疫药物Y-traps

约翰·霍普金斯大学研究人员发明了一种新型肿瘤免疫治疗药物Y-traps，对免疫检查点抑制剂无应答的患者，Y-traps也能有效抑制肿瘤的生长和扩散转移。该项突破性成果发表在上周的《Nature Communications》期刊上。

约翰·霍普金斯大学研究人员发明了一种新型的肿瘤免疫治疗药物，它能更有效地利用免疫系统来对抗癌症。该项突破性成果发表在上周的《Nature Communications》杂志上。

该方法能显著抑制肿瘤的生长，即使是临床治疗中对现有免疫疗法没有反应的癌症，也有明显抑制作用。该研究合作之一Insilico Medicine一直致力于人工智能在新药研发领域的应用。

免疫检查点抑制剂失效的可能原因

几乎所有的癌症，包括最常见的肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤和淋巴瘤等，都是通过放大机体的免疫抑制，逃脱免疫监视得以生存。

目前，临床上采用的免疫疗法其原理主要是通过抗体结合免疫抑制分子，如在正常免疫反应中阻止T细胞活化的CTLA-4和PD-1/PD-L1。抗体与这些分子结合后可使免疫系统重新被激活，攻击癌细胞。

虽然免疫检查点抑制剂在某些情况下会长期发挥作用，但在绝大多数患者治疗中不能发挥作用。研究者发现导致免疫检查点抑制剂失效的一个原因可能是肿瘤细胞产生的转化生长因子（TGF-β）。

TGF-β在免疫调节和调节性T细胞（Tregs）发育中发挥重要作用。通过使用Insilico Medicine智能软件，研究人员发现在各种癌症中TGF-β信号通路的激活与FOXP3密切相关，FOXP3为Tregs的特异性标志物。肿瘤通常伴有Tregs浸润生长，这与癌症的不良预后密切相关。

新型双功能免疫治疗药物Y-traps

针对这种情况，研究人员发明了一种新型、双功能免疫治疗药物Y-traps（形状为“Y”形，如下图），由靶向抗体组成，融合到 “traps”中，可使免疫抑制分子失活，同时，为屏蔽TGF-β的作用，基于TGF-β天然受体也设计了一个“traps”。

一种新型的双功能肿瘤免疫治疗药物Y-traps

他们发明了两种不同类型的Y-traps：一种由CTLA-4抗体与TGFβ trap融合而成；另一种由PD-L1抗体与TGFβ trap融合而成。

临床治疗中使用的CTLA-4抗体ipilimumab不能抑制肿瘤中的Tregs，但CTLA4靶向Y-trap在抑制Tregs和激活抗肿瘤免疫方面效果显著。

最重要的是，在使用针对PD-1免疫检查点抑制剂ipilimumab和pembrolizumab无应答的患者中， Y-traps在抑制肿瘤的生长和扩散方面也有确切疗效。

研究人员指出：目前，免疫检查点PD-1或其配体PD-L1的抗体已被批准用于治疗多种晚期癌症。然而，在多数肿瘤患者中只有不到20%的患者有疗效。他们推测TGF-β可能限制了PD-L1抗体发挥功效，因此，希望通过设计Y-trap来限制TGF-β的作用。

Y-Traps在抑制肿瘤生长方面疗效确切

临床试验证明了PD-L1靶向Y-Trap在抑制肿瘤生长方面明显优于临床使用的PD-L1抗体atezolizumab和avelumab的疗效。

此外，对使用PD-L1或PD-1抗体治疗无效的肿瘤， PD-L1 靶向Y-Trap也能抑制其生长。

这仅仅是开端，该研究团队已经建立了一个基于Y-traps平台的多功能分子家族。该项专利技术已经从约翰·霍普金斯大学转化成为Y-Trap公司的专利技术。

研究人员指出：在多种类型肿瘤中均出现了肿瘤免疫机制受阻，Y-traps可使肿瘤免疫功能恢复正常。

匹兹堡大学肿瘤学专家Robert Ferris博士十分欣赏该项研究成果。他认为在肿瘤微环境中利用靶向多重抑制机制是一项激动人心的技术成就。期待该项技术能早日转化应用于临床治疗。

研究人员还将为肿瘤患者术前使用Y-traps，期望Y-traps像“疫苗”一样发挥其功能，防止肿瘤的复发。

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