一种药可治17种癌——临床结果表明3/4的患者有效

曾经，对癌症的定义源自它们的发生部位，例如肺癌、胃癌、皮肤癌。随着精准医疗时代的到来，早有人预言，未来癌症将按照肿瘤的分子特征分类，对它们的治疗也是针对分子特征来选择药物。这种预言正在随着医学的临床进展而成为现实。

2018年2月22日，《新英格兰医学杂志》发表了一种新药——拉罗替尼（Larotrectinib）治疗TRK融合癌症患者的临床研究阳性结果。药物对于多种难治性癌症的患者75%以上有效。

这样振奋的结果，源自于所有的病人在服药前都经过基因检测和筛选，他们体内都存在致癌基因因素——TRK基因融合阳性，因此，与其说他们患有肺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤等多种癌症，不如说他们都患有同一种癌症——TRK融合癌症。

2013年，科罗拉多大学和Dana-Farber癌症研究所的科学家从非小细胞肺癌的样本中找到一种癌症驱动因子——TRK（Tropomyosin Receptor Kinase， 原肌球蛋白受体激酶）基因融合蛋白。TRK基因在正常情况下仅在胚胎发育早期具有活性，主要在神经细胞中表达，在成熟个体的细胞中大多数保持沉默，因此这种蛋白又称为神经营养型酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）。但如果TRK基因与某些配体基因意外融合时可能被重新激活，引发下游信号通路的激活以及导致癌症。而癌症发生的部位很多，并不局限于某个器官，并且患者年龄也有很大差异。

很快，有制药公司发现了针对携带这一融合基因癌症的靶向药物拉罗替尼（Larotrectinib）。五年后的今天，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心等全美30所医学机构的研究者在《新英格兰医学杂志》共同发表了关于拉罗替尼（Larotrectinib）治疗TRK基因融合阳性的晚期癌症患者的三项早期临床研究结果。

三项研究共55名患者中，从4个月的婴儿到七旬老人都有，共患有传统意义上的17种癌症类型。他们在接受标准治疗后都发生了癌症进展，随后接受TRK融合检测呈阳性。使用拉罗替尼治疗后，总体有效率为75％（55例患者中有44例有效，95％置信区间[CI]，61-85）。治疗一年后，71％的有效患者仍持续应答，55％的患者无进展。中位随访9.4个月后，治疗有效的患者中86％（44位患者中有38位）仍在继续治疗或接受了治愈性手术。没有患者因不良反应停止治疗。

据悉，由于拉罗替尼的效果反应很持久，目前中位反应时间和无进展生存期尚未得出。研究者将持续跟踪随访以确定药物对TRK融合癌症的控制时间。

当初发现这一致癌分子的科罗拉多大学癌症中心DOEBELE博士也参与了此项研究。文章发表后他激动不已的说：“看到我们在实验室里对基因和细胞的早期研究结果能一路走向临床最终真正拯救患者的生命，我真是喜不自禁，这可是所有癌症研究者的梦想啊！”

关于拉罗替尼（Larotrectinib）

拉罗替尼（Larotrectinib）是对三种原肌球蛋白受体激酶——TRKA,TRKB, 和TRKC的选择性抑制剂。作为酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的一员，拉罗替尼和此前已获批的TKI例如克唑替尼（Crizotinib）和艾乐替尼（Alectinib）具有类似机理，能特异性的抑制癌症驱动基因作用。2013年由美国的Array BioPharma最早发现，后授权给美国的Loxo Oncology公司开发并推向临床。

TRK基因融合是一种人群中较为罕见的致癌分子特征，平均5000人中才有一人。其导致的癌症也较为罕见，约占所有癌症的0.2%-3%。

拉罗替尼已获得美国FDA授予的孤儿药资格，治疗NTRK融合实体瘤。并且该药物还因对成人和儿童的无药可治、治疗后依然进展的不可手术或转移性的NTRK融合实体瘤具有超高有效率而获得FDA的“突破新治疗药物”称号。

制药巨头德国拜耳也非常看好这个潜力明星药物，于2017年11月与Loxo Oncology达成战略合作，以4亿美元预付款和可能高达15亿美元的总价获得拉罗替尼和另一款TRK抑制剂的共同开发和商业化权益。

2017年12月，Loxo Oncology已向FDA提交了拉罗替尼的新药上市申请（NDA）。

文：L10

校审：郭颖、明亮

审核：老愚头