你不可不知的放疗栓塞研究进展！
肿瘤介入治疗是指在影像设备的引导和监视下，利用穿刺针、导管等介入器材，通过人体自然孔道或微小的创口将特定的器械或药物导入肿瘤部位进行微创治疗的技术。肿瘤介入治疗具有：「靶向、微创、安全、高效」的特点，在肿瘤的综合治疗中发挥着重要的作用[1]。
肿瘤介入治疗可分为血管介入治疗和非血管介入治疗。血管内介入治疗主要包括经导管动脉灌注化疗及栓塞治疗（TACE），非血管介入治疗主要指经皮穿刺肿瘤消融术[2]。笔者已在上篇中对载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗在 2017 年的进展热点进行简单回顾，本文将主要对放疗栓塞治疗进行简要梳理。
2017 肿瘤介入治疗研究进展（上）——载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗篇已在 1 月 30 日「肿瘤时间」推送，点文末阅读原文预览。
朱旭
主任医师，博士生导师
北京大学肿瘤医院，介入治疗科主任
放疗栓塞
由于肝细胞癌对放疗仍然敏感，但是对肝细胞癌杀伤放剂量相对较大（＞120 Gy），但当放疗剂量超过 30 Gy 时对肝周围组织损伤较大。因放疗栓塞为一种近距离放疗，局部放疗剂量高，外周剂量相对较小，对肿瘤细胞有明显杀伤作用，对外周组织损伤作用小。目前可经动脉内注入放射微球，可持续杀伤肿瘤细胞及发挥部分栓塞作用，目前临床研究较多的为 Y90 微球，主要用于治疗肝癌和肝转移癌 [3]。
其主要适应证包括：
1. 中期肝癌因肿瘤过大、数目过多或门脉栓子形成不适合使用化疗栓塞 ( TACE) 治疗者；
2. 晚期肝癌有段或者叶级门脉分支浸润者；
3. 有可能经过放疗栓塞降级治疗而达到接受根治性治疗条件者；
4. 经 TACE 或索拉非尼靶向治疗疗效不佳、肿瘤仍进展者[4]。
其主要禁忌证包括：
1. 妊娠或哺乳期妇女；
2. 肝功能明显异常：胆红素水平＞2.0 mg /dl，转氨酶水平升高达正常水平 5 倍以上；
3. 肝肺血管分流＞ 20%，或预计单次治疗肺部放射剂量超过 30 Gy 或多次治疗肺部放射剂量超过 50 Gy，肝－胃肠血管分流率高且无法通过预防栓塞纠正；
4. 肾功能差：肌酐水平＞ 2.0 mg /dl；
5. 外周血粒细胞计数＜ 1.5× 10^9 /L，血小板计数＜60×10^9 /L；
6. 患有严重的肝外疾病，一般状况差，ECOG 评分＞ 2 分；
7. 因凝血功能差、解剖变异、体质特殊等原因不能行导管介入操作；
8. 门脉主干大范围癌栓形成，对于这点尚存在争议[5]。
操作技术：
1. 由介入放射医师选择注射放射微球血管；
2. 核医学医师（NMP）设计辐射剂量处，放疗栓塞在治疗性经导管植入 Y-90 之前 1～2 周常需要计划肝血管造影，这使得介入放射科医师可以确定血管对肿瘤的供应，选择最合适的注射点，并在必要时采取其他措施（如栓塞）以防止非靶向递送放射微球。
3. 计划血管造影结合 20～100μm 大小的锝-99m 标记的大分子集合白蛋白（Tc-99m MAA）闪烁扫描。
Y90-RE 是最近作为 cTACE 对肝脏恶性肿瘤的替代选择而开发，使用钇-90（Y90）ß-发射体装入 20～60 微米的微球[2]。两种 Y90 微球载体可供选择—玻璃和树脂微球。玻璃微球体（TheraSphere，BTG International）含有 Y90 前体 90Sr。在手术过程中，Y90 微球局部注入肝动脉分支，因为肿瘤组织的氧供应对于辐射诱导的自由基产生是必需的，并不要求完全栓塞，自由基导致双链 DNA 断裂和不可逆的肿瘤细胞损伤并造成肿瘤细胞坏死[1]。
虽然 Y90-RE 尚未获得美国肝病研究学会（AASLD）或欧洲肝病学年会（EASL）的认可，但近十年来的一些研究报道 Y90-RE 是安全有效的。有一些证据表明 Y90-RE 比 cTACE 提供更长的 TTP，但在这两种治疗对总生存期（OS）没有差异。
Klompenhouwer EG 最近发表的一项研究中，2007—2016 年接受一次或多次 DEB-TACE 治疗后接受了 TARE 治疗的 30 例中晚期肝细胞癌患者，第一次 TACE 后中位总生存期为 32.3 个月（17.2～42.1 95%CI）。放疗栓塞后的中位总生存期为 14.8 个月（8.33～26.5 95%CI），其中有 3 例患者（10%）降级接受了肝移植，放疗栓塞安全有效，尤其是对于 TACE 难治的肝细胞癌，可降级使得患者接受肝移植治疗[6]。
Vilgrain V 等研究了一项 SARAH 一项 RCT 研究，400 例巴塞罗那标准 C 期的晚期 HCC 患者 200 例患者接受了放射栓塞治疗，200 例患者接受了索拉非尼治疗，该研究结果提示放疗栓塞在可增加 HCC 中位生存期，将确定放疗栓塞在 HCC 治疗中的潜在作用[7]。
2009 年到 2015 年 179 例不同 BCLC 分期的患者被随机纳入 Y90-RE 或 cTACE 组，结果显示接受 Y90-RE 治疗的患者的中位 TTP（26 个月）， cTACE 组（6.8 个月），但是 OS 没有差异。Y90-RE 后期降期研究已经在肝细胞癌（HCC）患者人群中开展。这些研究在有限的不可切除 HCC 的基础上进行了分析。多家报道，Y90-RE 有潜力用于 HCC 的治疗，特别是局部晚期肿瘤患者，这可能与 PVTT 同时发生有关。但是目前考虑到 Y90-RE 更昂贵，cTACE 在价格上比 Y90-RE 更受欢迎[8]。
2014 年，在亚太地区的四个中心开展了一项 II 期临床研究，评估 29 例不能手术切除的 HCC（BCLC B / C）患者序贯射频栓塞—索拉非尼的安全性和有效性。索拉非尼（400 mg，每日两次）在放射性栓塞后 14 天施用，Y90 作为单一程序给予，中位数为 3.0 GBq。
几乎所有患者都有一定程度的毒性，15 例患者中发生了 C3 级毒性。目标 RECIST 反应在 25% 的患者中出现。BCLC B 和 C 患者的中位 TTP 分别为 15.2 和 9.0 个月，BCLC B 和 C 患者的中位 OS 分别为 20.3 和 8.6 个月。最后的结果表明放射栓塞和索拉非尼的序贯组合的潜在功效和可控制的毒[8]。
Ricke 等人也取得了类似的令人鼓舞的成果。在 2015 年，一项名为 SORAMIC 的前瞻性、多中心随机对照研究，招募了 420 例不可切除 HCC 患者。在这项研究中，作者介绍了安全性分析，这些患者以 1：1 的比例被随机分配到对照组和联合治疗组，两组分别单独使用索拉非尼或 Y90 放射栓塞联合使用索拉非尼。
索拉非尼治疗的剂量和持续时间在联合治疗组（8.5 个月中的每日剂量中位数 614 mg）和对照组（557 mg 超过 9.6 个月）相当。两组的总 C3 级不良事件发生率相似。这些发现表明，放射栓塞和索拉非尼的联合应用以及单独使用索拉非尼都是可以接受的。
Salem R 等基于 1000 例 HCC 病人的前瞻性研究结果，认为 TARE 可以作为 HCC 患者的一线治疗[9]。对于肝细胞癌合并大血管病变的 HCC 患者相对罕见，Dendy MS 等研究者发现 2 例 HCC 患者合并大血管病变，一项前瞻性开放研究放射栓塞 II 期临床试验，随访 2 年未发现复发或肝外转移，并进行了肝移植。
放射栓塞治疗对肝细胞癌合并大血管病变也许可以降低分期，争取肝移植机会[10]。Gabr A 等人报道了 172 例经 Y90 放射栓塞后行原位肝移植 HCC 患者的报道，对于伴有多发性双叶病变或门静脉血栓形成（PVT）治疗的患者，放射栓塞治疗中位无进展生存期和 OS 分别为 27.7 和 16.8 个月，肝动脉释放部位与肝动脉损伤发生率相关[11]。
对于病变累及多段（≤ 3）肝脏切除术后复发的肝癌患者，Y90 放射栓塞治疗也许是一种可供选择的治疗方法。Ali R 等报道的 41 例多段肝癌术后复发患者，中位 TTP 和 OS 分别为 11.3（CI：6.5-15.5）和 22.1 个月，虽然其最终结局同 TACE 无明显差异，但放疗栓塞可延长肝癌多段侵犯术后患者的 TTP[12]。
Cho 等人最近的一项研究，回顾性对比了 90 例晚期 HCC 伴 PVTT 患者使用 Y90 放射栓塞和索拉非尼治疗的疗效，其中 Y90-RE 治疗 32 例，单用索拉非尼 31 例。索拉非尼组使用 3 个月时放射栓塞组的有效率和疾病控制率分别为 32.1% 和 57.1%，索拉非尼组分别为 3.2% 和 41.9%。
中位 OS 和 TTP 在放射栓塞组和索拉非尼组之间无差异。有趣的是，索拉非尼组显示比放射栓塞组有更多的 3/4 级不良反应。有研究者认为，对于晚期 HCC 伴 PVTT 患者，放射栓塞也许是一种有效的治疗方法，肝功能较好，肿瘤直径较小，AFP 水平低患者 OS 较长，预后相对较好[13]。
笔者总结认为，放射栓塞可以作为 HCC 和 PVTT 联合治疗患者的一种新的治疗方案，因为它具有相同的疗效，而且安全性比索拉非尼更好。
总结
我们试图改善肿瘤治疗的靶向性，将肝毒性降至最低并最终提高 HCC 患者的生活质量和生存率。随着成像和药物递送新技术的推出，HCC 患者最好采用多学科团队的方法进行治疗，结合多种技术来提高患者的生存率。开发新型药物，如肿瘤代谢或缺氧药物，新型药物输送系统和创新的介入设备是正在进行的研究的一个令人兴奋的领域。
目前正在研究诸如可成像（即不透射线）微球或装载有抗血管生成剂的微球的创新概念，诸如锥形束 CT 的成像模式将进一步允许在手术室中更全面地利用 3D 成像技术。此外，图像融合技术和软件确定肿瘤供血动脉将有助于治疗指导和扩大治疗的适应证。总之，栓塞疗法已经彻底改变了 HCC 的治疗方法。
肿瘤介入治疗日新月异，每时每刻都在发生着改变，治疗方法，介入工具以及治疗药物的改变。北京大学肿瘤医院介入治疗科建科 20 多年来，对肿瘤介入治疗，尤其是肝癌、肝转移瘤的介入治疗方面积累了一定的经验，希望各界同行能够一起交流，共同进步。
参考文献
[1] Lee EW, Khan S. Recent advances in transarterial embolotherapies in the treatment of hepatocellular carcinoma. Clin Mol Hepatol, 2017, 23(4): 265-272.
[2] Pesapane F, Nezami N, Patella F, et al. New concepts in embolotherapy of HCC. Med Oncol, 2017, 34(4): 58.
[3] Wigg AJ, Palumbo K, Wigg DR. Radiotherapy for hepatocellular carcinoma: systematic review of radiobiology and modeling projections indicate reconsideration of its use. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(4): 664-671.
[4] Giammarile F, Bodei L, Chiesa C, et al. EANM procedure guideline for the treatment of liver cancer and liver metastases with intra-arterial radioactive compounds. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2011, 38(7): 1393-1406.
[5] Raoul JL, Edeline J, Pracht M, et al. [Radioembolisation for hepatocellular carcinoma]. Cancer Radiother, 2011, 15(1): 64-68.
[6] Klompenhouwer EG, Dresen RC, Verslype C, et al. Safety and Efficacy of Transarterial Radioembolisation in Patients with Intermediate or Advanced Stage Hepatocellular Carcinoma Refractory to Chemoembolisation. Cardiovasc Intervent Radiol, 2017, 40(12): 1882-1890.
[7] Vilgrain V, Abdel-Rehim M, Sibert A, et al. Radioembolisation with yttrium90 microspheres versus sorafenib for treatment of advanced hepatocellular carcinoma (SARAH): study protocol for a randomised controlled trial. Trials, 2014, 15(474.
[8] Duran R, Deltenre P, Denys A. RE: Y90 Radioembolization Significantly Prolongs Time to Progression Compared With Chemoembolization in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2017, 152(6): 1625-1626.
[9] Salem R, Gabr A. Institutional decision to adopt Y90 as primary treatment for hepatocellular carcinoma informed by a 1,000-patient 15-year experience. 2017.
[10] Dendy MS, Camacho JC, Ludwig JM, et al. Infiltrative Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Tumor Thrombosis Treated With a Single High-Dose Y90 Radioembolization and Subsequent Liver Transplantation Without a Recurrence. Transplant Direct, 2017, 3(9): e206.
[11] Floridi C, Pesapane F, Angileri SA, et al. Yttrium-90 radioembolization treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: a single-centre prognostic factors analysis. Med Oncol, 2017, 34(10): 174.
[12] Ali R, Riaz A, Gabr A, et al. Clinical outcomes of Y90 radioembolization for recurrent hepatocellular carcinoma following curative resection. 2017, 44(13): 2195-2202.
[13] Abouchaleh N, Gabr A, Ali R, et al. Y90 Radioembolization for Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Thrombosis: Long-Term Outcomes in a 185-Patient Cohort. J Nucl Med, 2017.
2017 肿瘤介入治疗研究进展（上）——载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗篇
↓↓↓