第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及应对策略
亚裔非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变比例为30%~50%，其中女性、非吸烟者的突变比例更高。
来源丨中国癌症杂志
亚裔非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变比例为30%~50%，其中女性、非吸烟者的突变比例更高。
最常见的EGFR基因敏感突变类型为19号外显子的缺失(Del19)和21号外显子的点突变(L858R)。对于EGFR基因突变的患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的疗效明显优于传统化疗药物，并且不良反应的发生率更低，给药更方便，患者依从性高，从而提高患者的生活质量。
美国NCCN指南推荐EGFR-TKIs用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者的一线治疗。然而EGFR-TKIs初始治疗有效的患者，大部分在用药10个月左右都会不可避免地出现耐药。
1
第三代EGFR-TKI耐药机制及应对策略
第三代EGFR-TKIs主要针对携带T790M位点的EGFR突变患者而研发，这类药物能够与T790M EGFR的ATP结合位点不可逆结合，包括AZD9291(osimertinib)、CO-1686(rociletinib)、BI 1482694(HM61713)、EGF816和PF-06747775，所有这些药都已进入临床试验。
基于良好的试验结果，AZD9291已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于T790M突变阳性的晚期NSCLC。第三代EGFR-TKIs在一线治疗中的表现同样优越，总体有效率高达73%，最长疗效持续时间在数据截止时长达13.8个月。但是经过9~13个月的治疗，患者都不同程度的出现了耐药。
目前针对第三代EGFR-TKIs，已报道的耐药机制如下。
获得C797S突变
Thress等研究了AZD9291耐药的进展期肺癌患者的血浆DNA，对其中7份血浆游离DNA(cfDNA)进行了二代测序，发现1份出现EGFR C797S突变。
随后用AZD9291处理了15份T790M阳性的cfDNA样本并进行了差异显示聚合酶链反应(DD-PCR)分析，但是经过处理后出现了AZD9291耐药，结果显示，6例C797S突变阳性，5例T790M突变阳性、C797S突变阴性，4例T790M突变缺失但仍携带EGFR敏感突变，说明C797S获得性阳性及T790M突变缺失可能与AZD9291耐药相关。
另有研究提示C797S突变阳性跟AZD9291与HM61713耐药相关。当T790M和C797S在同一个等位基因或同一细胞的不同等位基因上时，有T790M突变阳性的对第二代EGFR-TKIs耐药，而有C797S突变的对第三代EGFR-TKIs耐药，两种突变都有的对所有的EGFR-TKIs都耐药。
T790M突变
Piotrowska等的研究显示，13例T790M突变阳性NSCLC患者经过CO-1686治疗后耐药，对他们的病灶再次进行活检后发现，6例出现T790M突变缺失，其中有2例出现小细胞肺癌的转化，3例出现EGFR的扩增，7例保持T790M突变阳性。
L718Q突变
1例患者经过吉非替尼和化疗治疗后出现疾病进展，再活检发现T790M突变，换AZD9291治疗，治疗13个月后又出现疾病进展，同一组织的二代测序技术发现，EGFR L718Q突变，这一发现也为揭示AZD9291复杂耐药机制及后续新药的研发提供了新靶点。
BRAF V600E获得性突变
1例经过第一、二线EGFR-TKIs治疗后耐药的T790M突变患者经过AZD9291治疗后出现BRAF V600E突变。
HER-2、MET基因的扩增
一项病例研究显示，在经过AZD9291治疗10个月的该患者中发现CMET基因的扩增，而没有T790M或C797S的突变。另有研究显示，在经过AZD9291治疗9个月的患者中出现MET基因的扩增。
最近的一项研究表明，7例患者当接受AZD9291(n=5)或CO-1686b(n=2)治疗而进展后，再次进行组织活检，发现2例有HER-2的扩增，3例有MET的扩增，1例有C797S突变，1例有KRAS G12S突变，并认为MET和ERBB2的突变，是通过EGFR非依赖的旁路途径而对第三代EGFR-TKIs耐药的。
Del19及T790M缺失突变
韩国报道了4例携带有Del19及T790M缺失突变的患者，经过AZD9291治疗后，1例EGFR LREAT747del/T790M缺失，1例转化为小细胞肺癌，1例出现成纤维细胞因子1扩增，另外1例T790M突变且伴有EGFR配体的扩增。
NRAS突变
一项临床前试验指出，NRAS突变包括E63K的突变及野生型NRAS或KRAS的扩增跟AZD9291耐药相关。它不仅对AZD9291耐药，也对吉非替尼和阿法替尼耐药。
根据以上研究，第三代EGFR-TKIs耐药大致可分为4类：
① 出现耐药突变，如C797S突变、L718Q突变；
② 旁路激活，如MET扩增；
③ 表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化；
④ 下游信号通路的激活，如MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKIs的获得性耐药。
2
第三代EGFR-TKIs耐药后治疗策略
AZD9291联合司美替尼治疗EGFR突变肺癌的Ⅰ期试验正在进行。
对MET高表达的患者，C-MET抑制剂ARQ197(tivantinib)联合AZD9291的缓解率达50%。
联合免疫治疗方面，Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示，AZD9291联合MEDI4736(durvalumab)在EGFR T790M突变的NSCLC患者中获得57%的总有效率。
TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因间质性肺病的不良反应而暂停。
第三代EGFR-TKIs耐药机制的发现将为后续药物的发展提供重要的线索及依据，针对EGFR L718Q耐药突变及G12S突变是否也可以研发出新的靶向药物值得大家思考。另外其他耐药通路的发现也为联合治疗提供了更多的依据。
EGFR-TKIs联合其他药物将是未来克服多种耐药肿瘤未来的发展方向。除西妥昔单抗外，MET及MEK抑制剂也许对于联合治疗也有一定价值。免疫检查点抑制剂已被证实可用于多种晚期肿瘤的治疗，也被认为是克服TKI耐药的联合治疗方法。
文中参考文献略，详见原文。
秦闪闪 综述，常建华 审校
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系