两种肠道细菌联手共同推动结肠癌的发生

结肠癌是一种全球非常常见的肿瘤，由于突变的结肠上皮细胞聚集，促进正常黏膜向恶性腺瘤的转化。大约5%的结肠癌发生在具有遗传突变的个体身上。家族性腺瘤性息肉病是由APC抑癌基因突变引起的，主要病理变化是大肠内广泛出现数十到数百个大小不一的息肉，严重者从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，息肉数量可达数千个。如果不能早期发现并进行切除，随着时间的推移，患者几乎100%会发展成结肠癌。然而，在具有相同APC基因突变的家庭中，息肉的发生和频率也大大不同，这表明有其它因素导致了疾病的发生。

结肠中含有数以万亿的细菌，通过一层致密的黏液层与这些细菌与结肠上皮细胞分离。这一黏液层通过限制细菌与结肠上皮细胞的接触来促进对外来抗原的耐受性。与此相反，在某些情况下，细菌侵入结肠黏液层形成生物膜导致慢性黏膜炎。

最近，来自约翰霍普金斯大学的研究团队发表在《Science》杂志上的一项研究发现，遗传性的结肠癌患者携带有两种常见的肠道细菌——脆弱拟杆菌和一种大肠杆菌菌株相互协作促进疾病的发生，而相同的细菌物种也在非遗传性的散发性结肠癌患者中发现。研究发现，脆弱拟杆菌和大肠杆菌可以侵入通常作为保护屏障的结肠黏液层，并相互勾结形成生物膜，诱导结肠炎症以及随后的DNA损伤，促进肿瘤的形成。与此同时，该研究团队在《Cell Host & Microbe》杂志发表的另一项在小鼠身上进行的研究发现其中的脆弱拟杆菌是如何刺激一种特定类型的免疫反应，来促进恶性肿瘤的形成的。这些发现将有助于开发行之有效的筛查和最终预防结肠癌的新方法。

这一新发现是基于该研究团队的早期研究发现，一些特定的细菌菌株可以入侵至少一半左右的非遗传性的结肠癌患者的结肠黏液层。与大多数不能侵入结肠黏液保护层的细菌不同，这些细菌侵入黏液层后在结肠上皮细胞旁边形成一种粘性的生物膜，结肠癌通常由此而发生。因此，研究人员认为这些细菌可能最终促进结肠上皮细胞癌变。

那么，在家族性腺瘤性息肉病患者结肠癌的发生中，这些细菌是否也发挥着重要的作用呢？

为了调查细菌形成的生物膜和癌症发生之间的关系，研究人员对六名接受了切除术的家族性腺瘤性息肉病患者的结肠组织进行了研究，发现70%的患者的肠黏膜上存在侵入结肠黏膜的细菌生物膜。同时，他们研究也发现这层生物膜只包括两种细菌，脆弱拟杆菌和大肠杆菌，这是非常有意思的，因为我们的结肠中含有至少500种不同类型的细菌。研究人员又检查了额外25名家族性腺瘤性息肉病患者的结肠组织样本，再次发现这两种细菌，其中的脆弱拟杆菌是一种产肠毒素的脆弱拟杆菌，能够触发结肠上皮细胞致癌作用通路和导致结肠炎症，而大肠杆菌则是一种能够产生聚酮合酶基因毒素colibactin的细菌菌株，可以导致DNA突变。正式这两种细菌的“强强联手”，推动了结肠癌的发生。

家族性腺瘤性息肉病是一种破坏性的疾病，最终需要手术切除结肠以防止结肠癌的发生，这一发现可能有助于开发新的微创的方法来预防家族性腺瘤性息肉病患者结肠癌的发生。这种方法或许同样可用于更常见的非遗传性的散发性结肠癌。目前，利用结肠镜检查监测结肠息肉的形成，是标准的筛查方法。如果进一步的研究表明，在结肠息肉出现之前细菌生物膜已经形成，那么，通过细菌生物膜的评估或粪便特定细菌的识别将有助于结肠癌的早期筛查，并通过靶向清除这些细菌的非手术干预方式来预防结肠癌的发生。

使用结肠癌的小鼠模型，研究人员发现，给小鼠结肠定植两种细菌中的一种时，小鼠很少或几乎没有发现肿瘤。然而，当给小鼠同时定植这两种细菌时，就产生了肿瘤，表明两种细菌的协同作用。

早在2009年的一项研究表明，一种独特的免疫反应——产生炎性蛋白IL-17是产肠毒素的脆弱拟杆菌诱导肿瘤形成的关键。这种免疫反应与免疫治疗药物引起的抗肿瘤免疫反应是不同的，甚至是完全对抗性的。

为了证明IL-17在这两种细菌组合的肿瘤促进作用中的重要性，研究人员使用IL-17基因敲除的小鼠模型进行了研究并给它们定植这两种细菌。与那些能够产生IL-17的小鼠不同，IL-17基因敲除的小鼠不能形成结肠癌，证实了IL-17在细菌诱导的结肠癌发生中的重要性。然而，除了IL-17，研究表明产肠毒素的脆弱拟杆菌会消化黏液层，使得产毒素的大肠杆菌侵入结肠黏膜与脆弱拟杆菌一起诱导DNA损伤增加，这是诱导结肠肿瘤形成的基因突变的前奏。

所以，产肠毒素的脆弱拟杆菌破坏肠道屏障，让自己和产毒素的大肠杆菌一起侵入结肠粘液层，之后，大肠杆菌释放的毒素破坏结肠细胞DNA，而脆弱拟杆菌产生的另一种毒素既损害DNA又诱发细胞炎症反应，两种细菌一起形成“完美风暴”促进肿瘤的发生。

《Cell Host & Microbe》杂志发表的研究证明了脆弱拟杆菌产生的毒素是如何促进结肠癌的发生的。研究人员使用一种不同的结肠癌小鼠模型，给小鼠结肠定植产肠毒素的脆弱拟杆菌，然后进行一系列的测试监测所产生的细胞和分子水平的变化。

结果表明脆弱拟杆菌产生的毒素可激发一连串的促进结肠炎症的事件。首先，毒素刺激结肠免疫细胞产生炎性分子IL-17，然后IL-17直接作用于结肠上皮细胞诱导进一步促炎作用的蛋白复合物NFκB的激活。NFκB进而诱发结肠上皮细胞产生一些信号分子，召集更多的免疫细胞到达结肠，这些细胞参与炎症反应和促进肿瘤生长。这一过程在结肠肿瘤形成时达到高潮。另外的实验也表明，一种以前被证明在调节癌症和炎症基因中发挥重要作用的STAT3蛋白也是肿瘤形成的必要条件。

当前推荐人们每隔10年应进行一次结肠癌的筛查，这些发现意味着对于那些携带有这两类肠道细菌的人应该考虑更频繁的结肠癌筛查。随着更进一步的研究，在未来我们或许可以通过药物或疫苗或益生菌来阻止这些细菌在结肠中的定殖，在癌症的发生过程中进行遏制，预防结肠癌的发生。

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参考文献：

Dejea, C. M., et al. (2018). "Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria." Science 359(6375): 592-597.

Chung, L., et al. (2018). " Bacteroides fragilis Toxin Coordinates a Pro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells." Cell Host & Microbe.