柳叶刀肿瘤：新辅助化疗会增加乳腺癌局部复发率？学术界吵起来了……

乳腺癌新辅助化疗更利于保乳手术，但局部复发率好像有点高，真是这样吗？

作者丨鲸鱼

来源丨医学界肿瘤频道

界哥今天心情好，先给大家讲个故事吧。

在很久很久以前，大概是2500年前吧，古波斯就已有通过切除乳房治疗“乳腺癌”的做法……

据希罗多德记载，居鲁士之女，大流士之妻阿托莎(Atossa)发现自己的乳房上有流血肿块（可能是某种炎性乳腺癌）。Atossa脾气暴躁，没有医生敢给她看病。一名叫Democedes的希腊奴隶胆子比较大，愿意一试，主角的光环就是足够亮瞎众人。他居然成功说服了Atossa，并为她做了乳房肿块切除术。

自学成医，难能可贵！

史书上说，手术很成功，Atossa很感激Democedes，于是Democedes提条件，要Atossa给大流士吹枕边风，让他不要去讨伐斯基泰人，而去打希腊，好让Democedes有机会回家。

这个就，过分了啊……为了回趟家，亡国丧权也在所不惜……

如果埃斯库罗斯的悲剧《波斯人》有依据的话，Atossa一直到她儿子薛西斯兵败萨拉米斯湾的时候还活着。也就是说，在乳腺癌手术后至少活了20年，没有死于古代手术的术后感染，没有术前的癌细胞扩散。

再一次为主角光环起立鼓掌！

好了，古代史看完了，我们再来看看现代史。

1

新辅助化疗，想说爱你不容易

事实上，时至今日，外科手术依然是乳腺癌最重要的治疗手段。随着1895年X线的发现，20世纪初化疗药物的应用，放化疗也逐渐加入了乳腺癌治疗的队伍中。

其中乳腺癌术后的化疗称之为“辅助化疗”（adjuvant chemotherapy），而术前的化疗自然要有一个“新”名字，索性就叫“新辅助化疗”（neo-adjuvant chemotherapy, NACT）吧！

虽然名字叫做“新”辅助化疗，但实际上这种疗法的年纪也不小了。

自1970年代起，NACT就被应用在了进展期乳腺癌之中[1]，以期能够“降期”，让病人获得手术机会。

随后，早期乳腺癌患者也开始接受NACT，增加保乳手术的可能性。

同时，NACT较术后的辅助化疗更有可能歼灭隐匿的微小转移，提供癌细胞对药物反应的信息，指导术后治疗[2]。

然而，没有一种疗法十全十美。NACT虽然能够提供和辅助化疗类似的疗效，但一部分患者可能在接受这一治疗的过程中出现进展，甚至失去手术机会[3-5]。另外，中国2017年的指南[3]没有详细阐述采用这一疗法的长期结局，美国NCCN[4]及英国NICE[5]的指南也仅提及了NACT反应性与患者长期结局的相关性。

这么看来，NACT着实叫人有点爱恨两难，剪不断，理还乱啊……

NACT出现四十多年，现已被广泛应用于乳腺癌的治疗。因此，考察各种乳腺癌在接受NACT后的长期效果与风险，为临床提供更多信息，甚至为指南更新提供参考，显得尤其重要。

2

是铠甲也是软肋：局部复发有点高

近日，一项发表在Lancet Oncology上的荟萃分析[6]就纳入了1983-2002年的10项临床试验，共涉及4756名罹患早期乳腺癌的女性，比较了NACT与术后相同化疗方案的手术方式与远期结局，中位随访年限达9年。研究结果显示，接受NACT的女性相对接受辅助化疗的女性，其15年内的局部复发率会更高。

该研究中，81%的患者使用了蒽环类药物（如多柔比星、吡柔比星、表柔比星等），69%的患者对于这一疗法有完全或部分反应。

图1 10项被纳入研究的化疗方案[6]

结果发现，接受了NACT的女性较接受辅助化疗的女性更可能采取保乳治疗（65% vs 49%）。

• 对于化疗反应对手术方式选择的影响，反应越好则采取保乳治疗的可能性更大，部分行原定乳房切除术的患者会改为保乳手术。

• 采用了NACT的女性更可能选择保乳手术（OR 1.28, 95% CI: 1.22-1.34）。

图2 NACT反应越好保乳率越高[6]

然而，接受NACT的女性在15年内的局部复发率会更高（21.4% vs 15.9%），两者风险有明显差别（RR 1.37, [95% CI 1.17-1.61], p = 0.0001）。其中，在治疗后0-4年（RR 1.35[1.11-1.64]）以及5-9年（RR 1.53[1.08-2.17]）的风险增加显著，在10年之后则仅有少量局部复发发生。

图3 NACT局部复发率更高[6]

不过，两种化疗方案在乳腺癌的远处复发（38.2% vs 38.0%; RR 1.02, [95% CI 0.92-1.14]; p = 0.66）、乳腺癌死亡率（34.4% vs 33.7%; 1.06 [0.95-1.18]; p = 0.31）、全因死亡率（40.9% vs 41.2%; 1.04 [0.94-1.15]; p = 0.45）方面均没有显著差异，并且这些结果与NACT是否影响手术方式、采用的化疗方案、是否进行内分泌治疗均无关。

图4 远处复发与乳腺癌死亡与手术无关[6]

由于结果提示，经过NACT治疗后缩小的肿瘤患者在接受保乳治疗后的局部复发率，与未接受NACT治疗的肿瘤大小相同的患者相比更高，指南也要求患者在保乳手术应当考虑接受进一步的辅助放疗或化疗[3-5]。因此，应该考虑如何减少这类患者在保乳术后的局部复发，例如对于肿瘤的精准定位、详细的病理评估以及适宜的放疗等。

3

百家争鸣：研究尚未成功，同志仍需努力

但是，一千个读者就有一千个哈姆雷特。下面这位评论大大就坐不住了，踢翻小板凳就站起来发言。

这项同期刊发的评述[7]由荷兰莱顿大学医学中心外科学系的Cornelis J H van de Velde教授发表，评论指出，虽然这一研究[6]强调了接受NACT治疗的乳腺癌患者局部复发率增加，但由于保乳手术的局部复发率本就较乳房切除术更高，因此是否能用NACT去解释局部复发率的升高仍然存疑。另一项荟萃分析[8]就显示，接受NACT与辅助化疗的保乳手术患者乳腺癌局部复发率没有差异。

这项研究[6]的另一不足则是没有涉及NACT前后患者腋窝淋巴结情况的分析。通常在行NACT前需要对患者的原发灶以及肿大的淋巴结行病理活检明确[3]，但其实际和准确性仍有争议[9,10]，而在NACT后是否或如何进行活检则同样尚未形成统一意见[10,11]，相关临床试验还在进行中[12]。

另外，本次研究[6]显示激素受体（ER、PR）阴性的乳腺癌患者更有可能在接受NACT治疗后达到完全临床缓解，对于许多接受了NACT后得到病理完全缓解（pathological complete resopnse, pCR）的HER-2阳性、激素受体阴性的患者，是否需要与未接受相应治疗的患者采取相同的手术方式也尚存争议，外科手术必要性的临床试验已经在招募之中[13,14]。

在此次荟萃分析[6]结果的指导下，肿瘤较大的乳腺癌患者可以根据肿瘤对于NACT的反应程度选择保乳手术，但想要依此调整乳房手术方案或放疗范围，则仍需要进一步研究[7,15]。

界哥嘚啵嘚

To be or not to be, that's a question. 新辅助化疗还是辅助化疗？见机行事。嗯，我是第一千零一个哈姆雷特。

参考文献

[1] Lena, M. D., Zucali, R., Viganotti, G., Valagussa, P., & Bonadonna, G. (1978). Combined chemotherapy-radiotherapy approach in locally advanced (T3b -T4 ) breast cancer. Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 1(1), 53-59.

[2] Von, M. G., Blohmer, J. U., Costa, S. D., Denkert, C., Eidtmann, H., & Eiermann, W., et al. (2013). Response-guided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 31(29), 3623-30. doi: 10.1200/JCO.2012.45.0940.

[3] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. (2017). 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017版). 中国癌症杂志, 27(9), 695-760. doi: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.09.004.

[4] William J. Gradishar, Benjamin O. Anderson, Ron Balassanian et al. (2017). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer, Version 3.2017, November 10, 2017. Available at: https://www.nccn.org Last assessed on 2018-01-07.

[5] National Institute for Health and Care Excellence, NICE. Early and locally advanced breast cancer overview. Available at: https://pathways.nice.org.uk/pathways/early-and-locally-advanced-breast-cancer#content=view-node%3Anodes-primary-systemic-and-neoadjuvant-therapy Last assessed on 2018-01-07.

[6] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). (2018). Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet Oncol 2018; 19: 27–39. Published Online, December 11, 2017. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30777-5.

[7] Marloes G M Derks, Cornelis J H van de Velde. (2018). Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: more than just downsizing. Lancet Oncology. Published Online, December 11, 2017. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30914-2.

[8] Mieog JS, van der Hage JA, van de Velde CJ. (2007). Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer. British Journal of Surgery, 94(10), 1189-200. doi: 10.1002/bjs.5894.

[9] Fontein, D. B. Y., Water, W. V. D., Mieog, J. S. D., Liefers, G. J., & Velde, C. J. H. V. D. (2013). Timing of the sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients receiving neoadjuvant therapy – recommendations for clinical guidance. European Journal of Surgical Oncology, 39(5), 417-424. doi: 10.1016/j.ejso.2013.08.008.

[10] Curigliano, G., Burstein, H. J., P, E. W., Gnant, M., Dubsky, P., & Loibl, S., et al. (2017). De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the st. gallen international expert consensus conference on the primary therapy of early breast cancer 2017. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 28(8), 1700-12. doi: 10.1093/annonc/mdx308.

[11] Vugts, G., Maaskant-Braat, A. J., de Roos, W. K., Voogd, A. C., & Nieuwenhuijzen, G. A. (2016). Management of the axilla after neoadjuvant chemotherapy for clinically node positive breast cancer: a nationwide survey study in the netherlands. Eur J Surg Oncol, 42(7), 956-964. doi: 10.1016/j.ejso.2016.03.023.

[12] Mamounas EP, White JR, Bandos H, et al. (2014). NSABP B-51/RTOG 1304: randomized phase III clinical trial evaluating the role of postmastectomy chest wall and regional nodal XRT (CWRNRT) and post-lumpectomy RNRT in patients (pts) with documented positive axillary (Ax) nodes before neoadjuvant chemotherapy (NC) who convert to pathologically negative Ax nodes after NC. Proc Am Soc Clin Oncol, 32 (suppl): abstr TPS1141.

[13] Rea, D., Tomlins, A., & Francis, A. (2013). Time to stop operating on breast cancer patients with pathological complete response?. European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology & the British Association of Surgical Oncology, 39(9), 924-30. doi: 10.1016/j.ejso.2013.06.005.

[14] Parra, R. F. D. V. L., & Kuerer, H. M. (2016). Selective elimination of breast cancer surgery in exceptional responders: historical perspective and current trials. Breast Cancer Research Bcr, 18(1), 28. doi: 10.1186/s13058-016-0684-6.

[15] Lee S. Schwartzberg. (2018). Expert Commet, Story of the Week, Published in Oncology ,Practice Update, December 22, 2017. Available at: http://www.practiceupdate.com/content/long-term-outcomes-for-neoadjuvant-vs-adjuvant-chemotherapy-in-early-breast-cancer/62095/6/0/1?trendmd-shared=1 Last assessed on 2018-01-07.

（本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。）