III期临床试验后适用于中国患者的非小细胞肺癌新靶向药

来源：领星GenomiCare

分子靶向药物的抗癌治疗近年来成为热议话题，也是深受广泛关注的热门研究方向之一。患者在获得最大疗效的同时，正常细胞受到的毒性相对较小。

在Pubmed和ClinicalTrials.gov网站上搜索“局限性非小细胞肺癌”和“EGFR”，可以发现大量有关早期EGFR突变型非小细胞肺癌患者相关的辅助疗法临床试验。对非小细胞肺癌患者来说，尤其是手术切除后II-IIIA期的非小细胞肺癌患者，以顺铂为基础的辅助化疗属于标准疗法。既往有临床试验结果表明，携带有EGFR突变的局限性II-IIIA期非小细胞肺癌患者可在辅助EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗中获益。

但是，中国患者人群中，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的获益程度如何，尚缺乏足够的数据支持。尤其是，相对欧洲人群来说，亚洲人群出现EGFR突变的频率会略高，并因为辅助性化疗可能受益有限，相关毒理等因素，对药物的安全性也需要更多的数据来了解。为此，研究者开展了一项随机的临床III期试验，用于研究曾进行过全切除手术的EGFR突变型II-IIIA期非小细胞肺癌中国患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物吉非替尼相对使用长春瑞滨+顺铂疗法的有效性比较。

研究背景

吉非替尼又被称作易瑞沙，是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，可抑制靶细胞的表皮生长因子受体。在一些癌症中，表皮生长因子受体会过度表达，如乳腺癌跟肺癌。表皮生长因子受体过度的活化，就会导致抗细胞凋亡Ras细胞信号传送被不正常地激活，致使细胞分裂不受控制，从而癌化。吉非替尼可共价结合到酵素的腺苷三磷酸（ATP），从而抑制表皮生长因子受体的酪氨酸激酶，达到抗癌效果。

在被诊断为非小细胞肺癌的患者中，约有20-25%的患者适用于手术切除的治疗方法。Meta分析结果表明，手术后的辅助化疗可提高早期非小细胞肺癌患者的存活率。对于II-IIIB期的局限性非小细胞肺癌患者（不考虑是否携带有EGFR突变），指南推荐的标准疗法是顺铂为基础的化疗，即长春瑞滨+顺铂疗法，这种疗法相比全切除手术后无其他治疗的患者，可显著增加患者的总体生存期和无进展生存期。即使这样，II-IIIA期的非小细胞肺癌患者的5年生存率依然很差，只占到了全部患者的14-30%，新疗法的需求依然存在。

对EGFR突变型进展的非小细胞肺癌患者来说，EGFR酪氨酸激酶抑制剂可作为标准的一线治疗手段，且相对一般双重化疗方法而言，接受这种疗法的患者有更好的无进展生存期。但对于早期EGFR突变型非小细胞肺癌患者而言，EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为辅助疗法的证据稍显不足。有两项回顾性研究和两项前瞻性研究表明，对EGFR突变型I-III期非小细胞肺癌患者来说，辅助性EGFR酪氨酸激酶抑制剂用药可改善生存期。总体而言，这些结果表明，EGFR突变型IB-IIIA型局限性非小细胞肺癌患者，可能会从辅助性酪氨酸激酶抑制剂中获益。

研究内容

这项随机、开放标签的III期临床试验在中国的27个中心中开展，招募的是手术全切除、病理分期为II-IIIA期且携带有EGFR突变（19号外显子缺失或21号外显子发生858位的氨基酸突变）的非小细胞肺癌患者。患者必须进行过肺叶切除术或肺切除术，且胸内结节曾系统性解剖过至少6个，包含3个N2类淋巴结，3组N1类淋巴结。EGFR突变需经过实验室的PCR验证。患者年龄在18-75岁之间，ECOG分数在0或1，对吉非替尼及长春瑞滨+顺铂疗法无任何过敏症状。此外，排除了曾服用过埃罗替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗，或进行过化疗系统性抗肿瘤治疗的患者。其他排除标准还包括进行过放射治疗、6个月内发生过心梗、有过心绞痛、心脏疾病和间质性肺炎病史的患者。

经过一段时间的筛选，又用了28天收集所有患者的病史，作了全面的体检。随后，进行随机化（见下图）。对吉非替尼组，研究者每天给予250 mg口服吉非替尼，共持续2年；对标准治疗组，则在第1天和第8天给予静脉滴注长春瑞滨，除此之外第8天还给予75mg/m2的静脉滴注顺铂，此后每三周的第1天如此给药，持续4个周期（共12周）。研究中，自全切除手术21-42天后开始给药，直到研究结束，每12周评估无进展生存期的基线。

[来源：http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30729-5]

研究中每次随访都评估了药物安全性和可耐受性。用药终止后28天进行再次随访，观察是否有新的副作用出现。研究的初始终止点为疾病无进展生存期，次级终止点为总生存期。此外，在随后的随访中，还将报道3年无进展生存期、5年无进展生存期、5年总生存期；药物安全性和耐受性等。其中，5年总生存期终止点将在经过充足随访后单独报道。

研究结果

参与研究筛选的共有483名患者，其中222名参与随机化入组，111名进入吉非替尼组，另111名进入长春瑞滨+顺铂组。中位随访时期为36.5个月，吉非替尼组的中位无进展生存期显著较长，为28.7个月，而顺铂组仅为18.0个月。药物安全性方面，吉非替尼组（106人）最常报道的3级或更差的副作用主要是丙氨酸转移酶和天冬氨酸转移酶升高（有2名患者出现）；而顺铂组（87人）最常报道的3级或更差的副作用主要是中性粒细胞减少（有30人出现），白细胞减少（有14人出现）以及呕吐（有8人出现）。据报道，吉非替尼组有7人出现严重副作用，而顺铂组却有20人。

相比顺铂疗法，对全切除II-IIIA期的EGFR突变型非小细胞肺癌患者来说，辅助使用吉非替尼带来了更长的无进展生存期。相比顺铂疗法，基于无进展生存期，更低的毒副作用，更高的生活质量，辅助使用吉非替尼可作为这些患者有潜力的治疗手段。

这项III期临床试验突破了非小细胞肺癌的标准疗法，为中国患者推荐了一款新靶向药物——吉非替尼，并揭示其作为辅助疗法比标准疗法更能使患者获益。这项研究针对中国患者人群进行，有着大样本、随机性和多中心的特点，研究结果可信度较高。这项研究的进行，预示着吉非替尼辅助用药可作为一个治疗选项，帮助II-IIIA期EGFR突变型非小细胞肺癌患者应对疾病，扩大了该药物的使用范畴。

参考文献

Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase3 study. The Oncology. November 21,2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30729-5