「2017肺癌CNS转移盘点」EGFR突变伴脑转移的NSCLC患者治疗进展
作者：中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科 王洁来源：肿瘤资讯
随着肺癌诊疗水平的提高及患者生存期的延长，肺癌脑转移发生率随之升高并成为临床关注的热点问题。肺癌脑转移预后差，传统化放疗疗效有限。近年来，靶向治疗的进展，为驱动基因变异的肺癌脑转移患者带来希望。本文系统盘点了2017年EGFR突变的肺癌脑转移患者靶向治疗的重要进展。
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志Lung Cancer、Clin. Lung Cancer编委
国家百千万人才工程入选者、获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者
EGFR和ALK抑制剂显著延长具有相应基因变异的晚期肺癌患者人群的生存。脑转移随之成为肺癌治疗失败和复发进展的主要原因。约40%的晚期NSCLC患者在治疗过程中会出现脑转移[1]，接受EGFR靶向治疗的EGFR突变患者，脑转移发生率似乎更高[2]。原因主要有：首先，接受靶向治疗的患者可获得长期生存，脑转移的发生率越来越高；另一方面，随着影像技术的进展，更多的脑转移得以确诊。
肺癌脑转移问题已经引起临床医生的极大关注，2017年初中国专家推出了《中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)》。共识指出肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1-2个月。近年来放射治疗技术的进展和分子靶向治疗等新手段的迅速发展，为晚期肺癌脑转移提供了更多的治疗手段，手术、放疗及化疗等治疗手段的综合应用也在一定程度上延长了肺癌脑转移患者的生存，显著改善了患者的生活质量。尤其三代EGFR TKI的出现，为EGFR突变患者脑转移的治疗带来新的希望。2017年多个重磅研究陆续发布，是脑转移治疗丰收的一年。本文针对EGFR突变伴脑转移NSCLC的治疗进展盘点。
BRAIN研究：埃克替尼VS全脑放疗
BRAIN研究旨在对比我国自主研发的一代EGFR TKI——埃克替尼与全脑放疗（WBI）+化疗用于EGFR突变伴多发脑转移的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究入组患者为EGFR突变的晚期NSCLC，具有≥3个脑转移病灶，未接受过EGFR TKI或放疗。随机1:1分到埃克替尼组或WBI+化疗组，WBI组接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序贯化疗4-6周期。主要终点为颅内无进展生存时间（iPFS），次要研究终点包括颅外疾病无进展生存时间（PFS）。
研究共入组患者176例，其中埃克替尼组85例，WBI组91例。中位随访时间16.5个月，两组的iPFS（WBI 组vs.埃克替尼组）分别是4.8月vs. 10.0月，HR=0.56；P=0.014。WBI组和埃克替尼组6个月的iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组提高了24%；12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%，埃克替尼组提高了4%。WBI组和埃克替尼组的PFS分别为3.4m和6.8m，P<0.001。埃克替尼组的颅内ORR为67.1%，WBI±化疗组为40.9%，埃克替尼组提高了26.2%，P<0.001。
图：埃克替尼组和WBI组的iPFS和PFS对比
BRAIN研究首次证实埃克替尼可显著提高EGFR突变伴多发脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS，并取得更高的ORR和DCR。
AURA3研究：奥希替尼治疗脑转移显著优于化疗
AURA3研究不仅奠定了奥希替尼用于T790M突变肺癌的治疗地位，且在研究设计之初即拟对脑转移患者进行亚组分析，并采用BICR（独立评估委员会）进行评估，评价CNS亚组的ORR，DoR和PFS。根据脑转移灶是否可测量，将研究人群细分为：（1）CNS全分析集（cFAS，CNS fullanalysisset），有≥1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者；（2）CNS可评估疗效集（cEFR，CNS evaluable for response set），仅包括≥1个可测量中枢神经系统转移灶的患者。
AURA3入组的419例患者中，伴CNS转移的患者116例（28%，cFAS），cEFR患者46例（11%）。在cEFR患者中，奥希替尼组CNS 的ORR为70％，化疗组为31％，比值比（OR）为5.13; P= 0.015。奥希替尼组和化疗组的CNS中位DoR分别为8.9m和5.7m。在cFAS中，奥希替尼组和化疗组CNS的ORR分别为40%和17%，OR为3.24（P= 0.014）。奥希替尼组CNS的mPFS显著优于化疗组，分别为11.7m vs. 5.6 m，HR= 0.32; P= 0.004。
图：AURA3 研究CNS全分析集患者的CNS PFS
基线伴CNS转移的T790M突变患者中，相对于化疗，奥希替尼显著延长CNS转移患者的PFS，具有更高的ORR。在2017版的NCCN指南中，奥希替尼被推荐为EGFR突变阳性NSCLC一线治疗后进展的后续治疗药物（1类证据）。
FLAURA研究：奥希替尼对脑转移作用显著优于一代TKI
FLAURA 研究是奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的III期研究。该研究入组556例初治的EGFR突变晚期NSCLC患者，对比奥希替尼与标准治疗（厄洛替尼或吉非替尼）的有效性和安全性，主要终点是PFS。研究结果在2017年ESMO大会上公布。研究达到主要终点，奥希替尼显著延长mPFS至18.9个月，降低54%的疾病进展或死亡风险，所有亚组均观察到一致获益。无论患者是否合并基线脑转移，从奥希替尼的治疗中获益相当。在基线合并CNS转移的116例患者中，奥希替尼组和标准治疗组的mPFS分别为15.2m vs 9.6m，HR=0.47；95%CI：0.30-0.74，P=0.0009。
图：基线伴／不伴CNS转移患者接受奥希替尼和标准治疗的PFS对比
在FLAURA研究中，奥希替尼治疗组颅内ORR为70%，CNS转移患者mPFS为11.7m，中位CNS疗效持续时间8.9m。因此，基线伴CNS转移的患者中，奥希替尼是更优的一线治疗选择，2017版的NCCN指南中，推荐级别为1类证据。
BLOOM研究：专为肺癌脑转移而设计的TKI药物
AZD3759是阿斯利康中国研发中心专门针对脑转移而研发的EGFR TKI药物，基础研究显示，它穿透血脑屏障的能力显著优于现有其它TKI药物。AZD3759的I期临床研究BLOOM的结果在《柳叶刀·呼吸医学》发表。BLOOM是一项多中心I期研究，分为两部分：剂量爬坡期和剂量扩展期。研究共入组67例NSCLC患者，剂量爬坡期29例，扩展期38例。剂量爬坡阶段评估5个剂量组（AZD3759 50mg，100mg，200mg，300mg或500mg，每天2次）；扩展期评估两个剂量组：200mg和300mg，每天2次。
剂量扩展队列中，药物相关的任意级别的皮肤毒性和胃肠道毒性发生率分别为92%（35例）和76%（29例）。200mg剂量组和300mg剂量组分别有1例和2例患者因不良反应被中止治疗。200mg剂量组中，发生3度皮肤和胃肠道反应的患者分别有4例（17%）和2例（9%）。300mg剂量组中，发生3度皮肤和胃肠道反应的患者分别有6例（40%）和4例（27%）。
药代动力学研究显示AZD3759及代谢产物AZ'1168在游离血浆和CSF的药物浓度有显著的相关性（P<0.0001）。AZD3759的Kpuu,CSF值为1.11；AZ'1168的Kpuu,CSF值为0.44。
剂量扩展期的初治患者中，18例有可评估的CNS病灶，确认的ORR为83%（15例）；确认的DCR为89%（16例），对18例具有可评估的颅外病灶的患者进行颅外疗效评价，确认肿瘤缓解13例（72%），确认疾病控制17例（94%）。总体来看，在符合条件的20例患者中13例发生客观缓解（65%），18例患者疾病得到控制（90%）。见下图。
图：剂量扩展期 AZD3759 的疗效
BLOOM研究显示了AZD3759卓越的血脑屏障穿透能力和临床疗效，支持进一步开展后续研究。期待这个专门针对脑转移而设计的药物进一步的临床数据报道。
JCO：合并脑转移的EGFR TKI初治患者管理模式的探索
Magnuson WJ等在《JCO》发表了一项关于EGFR TKI治疗脑转移的多中心回顾性分析，旨在合并脑转移的EGFR TKI初治NSCLC患者中，探索最佳的管理模式。回顾性分析了315例EGFR突变伴脑转移的患者，根据患者接受脑局部治疗和EGFR TKI的时机不同，分为3组：
1. 先行EGFR TKI治疗组（先接受EGFR TKI治疗，在颅内进展后再接受SRS（立体定向手术）或WBRT（全脑放疗）治疗，共131例（37%）；
2. 先行WBRT治疗组（先接受WBRT治疗，后给予EGFR TKI治疗），共120例（34%）；
3.先行SRS治疗组（先接受SRS治疗，后给予EGFR TKI治疗），共100例（29%）。
中位随访时间22个月，比较3组患者的OS（定义为发生脑转移到患者死亡的时间）。结果显示，先行SRS治疗组，先行WBRT治疗组和先行EGFR TKI治疗组的mOS分别为46个月，30个月和25个月（P<0.001）；2年OS率分别为78%，62%和51%。多因素分析显示，对比先行EGFR TKI治疗，先行SRS与OS改善显著相关（调整的HR=0.39；95%CI：0.26-0.58；P<0.001）；先行WBRT亦与OS改善显著相关（调整的HR=0.70；95%CI：0.50-0.98；P=0.039）。
图：3个治疗组的 PFS 比较
该分析提示合并脑转移的EGFR突变患者，先行SRS再行EGFR TKI治疗的患者OS较其他两种治疗模式显著延长，且能避免WBRT对神经功能损害的风险。后续需要前瞻性的随机研究进一步对比SRS后再行EGFR TKI治疗与先行EGFR TKI治疗颅内进展后再行SRS治疗这两种策略的优劣。
总结
2017年，EGFR突变伴脑转移NSCLC的靶向治疗研究进展令人瞩目，无论是专为脑转移设计的新药AZD3759，还是其它EGFR-TKI药物，均有良好的临床数据支持。局部治疗手段，如SRS等，在脑转移的治疗上，亦有其独特的优势。然而，针对肺癌脑转移无论是药物疗效抑或TKI和局部治疗（SRS、WBI）的联合治疗模式探索，均处于初级阶段，任重而道远。未来随着新药研发速度的加快和新技术平台的进步，脑转移的治疗将更为合理、精准和高效。
参考文献
1.Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, et al: Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J Clin Oncol 22: 2865-2872, 2004
2.Shin DY, Na II, Kim CH, et al: EGFR mutation and brain metastasis in pulmonary adenocarcinomas.J Thorac Oncol 9:195-199, 2014
3.Yang J-J, Zhou C, Huang Y, et al: Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR -mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2017
4.CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advancedNSCLC: Data from a randomized phase III trial (AURA3). 2017ASCO, abs9005.
5.Osimertinib VS standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. 2017ESMO.
6.Myung-JuAhn,et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study.www.thelancet.com/respiratory Published online October 19, 2017
7.Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, et al: Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Retrospective Multi-Institutional Analysis. J Clin Oncol 35:1070-1077, 2017
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