肝癌突破！中国科学家发现维生素C优先杀死肝癌干细胞｜科学大发现
在生活中，经常听到这样的对话：
“我好像感冒了……”
“吃点维生素C吧……”
“我嘴里长了个溃疡……”
“吃点维生素C吧……”
“我嘴唇裂了……”
“吃点维生素C吧……”
……
有人开玩笑说“多喝热水、早点睡觉、重启一下”是解决任何问题的三大法门，而维生素C则颇有名列第四的势头——当你生病的时候，人们常说的就是吃点维生素C，但你不一定知道维生素C还能抗癌。
这里需要强调一下，只用通过“静脉给药”达到血液中高剂量的维生素C才被研究证实具有抗癌作用[1,2]，并不是依靠“吃”橙子或者维生素C片达到的。当我们从饮食中获得过多的维生素C的时候，机体就会将多余的维生素C通过尿液排出。看到这里，你是不是默默放下硬往嘴里塞的橙子？所以请不要盲目的补充维生素C，于已无益还浪费钱。
说到维生素C抗癌，不得不提一位“传奇化学家”——“双料”诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）(1901-1994)。他曾被英国《新科学家》周刊评为人类有史以来20位最杰出的科学家之一，与牛顿、居里夫人及爱因斯坦并肩。然而，路透社在鲍林逝世后称他是“本世纪最受尊敬和最受嘲弄的科学家之一”。
一个“最受尊敬”的科学家之所以“最受嘲弄”， 在于他提出支持维生素C可以对抗包括癌症在内的许多疾病的新观点，晚年被排挤到了医学界的边缘。但随后这种观点在这几十年里并未得到医学研究的明确支持，人们仅仅是将这个作为关于大神的笑谈而已。不过，近两年来掀起了维生素C抗癌的热潮，如果九泉之下的他能知道这一消息，或许能兴奋一把。
美国化学家莱纳斯·鲍林,分别荣获1954年诺贝尔化学奖和1962年诺贝尔和平奖
2015年底，发表在《科学》杂志上的一项研究报告称，高剂量的维生素C（大约相当于300个橘子的量）可以有效杀死携带一种常见致癌突变（KRAS和BRAF）的结肠癌细胞[3]。这项研究成果也使得那些少数执着于维生素C抗癌研究的科学家欢欣鼓舞。
随后，2017年3月，《癌细胞》杂志上发表了一篇论文称，科学家们通过临床试验证实，定期向脑癌和肺癌患者注入800-1000倍的维生素C每日推荐剂量是安全的，并且可以改变铁代谢，致使癌细胞内特异性DNA损伤引起细胞死亡，达到有效治疗癌症的作用[4]。
同年8月，来自美国的两位科学家相继分别在《细胞》和《自然》杂志上发表文章证明维生素C能通过激活一种表观遗传性修饰酶（TET2）活性，控制血液肿瘤发生和逆转白血病[5,6]。
2018年刚开始，在《自然》子刊《npj-肿瘤精准医疗》上，来自海军军医大学东方肝胆外科医院王红阳院士研究团队又带来了激动人心的研究进展——维生素C“优先”杀死肝癌的肿瘤干细胞并改善患者预后[7]。肿瘤干细胞在启动肿瘤形成和生长中起着决定性作用，现有的治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥作用，这可能是导致肝癌复发和耐药的主要原因。因此，维生素C优先杀死肿瘤干细胞的研究成果意义重大！本论文通讯作者是王红阳院士及其团队的杨文副研究员。研究生吕洪伟、王长征和方田为该文的共同第一作者。
论文通讯作者王红阳院士
吃货是什么？吃货就是别人吃两口就饱了，你是吃饱了还能吃两口。该研究发现肝癌中的肿瘤干细胞就是一个不折不扣的“维生素C吃货”，它的“嘴巴大”、“吃得多”、“死得快”。
“嘴巴大”：这里说的可不是你那张“吃嘛嘛香”的嘴巴，而是细胞专门用来吃维生素C的嘴巴——维生素C转运体2（SVCT-2），这是维生素C进入细胞内的“交通要道”。研究者首先发现，SVCT-2在肝癌细胞中的表达明显高于正常细胞，说明癌细胞的“嘴巴”比正常细胞大。
更有趣的是，在肝癌中肿瘤干细胞的SVCT-2的表达进一步升高，显著高于非干细胞。所以“嘴巴”最大奖毫无疑问颁给“欧阳锋”——肿瘤干细胞，大家可以想象一下电影“东成西就”里梁朝伟饰演的香肠嘴“欧阳锋”。
SVCT-2在肿瘤干细胞（表面标志物CD133阳性或OV6阳性）中表达明显高与非干细胞
维生素C转运体2（SVCT-2）好比“嘴巴”，肿瘤干细胞就像“大嘴巴的欧阳锋”（左），而非干细胞或正常细胞就像“小嘴巴的梁朝伟”。
“吃得多”：“嘴巴大”就一定“吃得多”吗？看似理所当然，但科学家仍需用实验来证实。研究者同时给予肿瘤细胞相同剂量的维生素C，结果发现SVCT-2表达水平越高，其胞内的维生素C含量也越多，说明SVCT-2这个“嘴巴”确实是用来吃维生素C的，并且“嘴巴”越大，吃得越多。
如果你觉得肝癌的这张“嘴巴”只是单纯地负责吃维生素C，那你就太天真了。肿瘤可是很强大的，它的SVCT-2还能调控肝癌中肿瘤干细胞的多种功能，包括自我更新、耐药和成瘤能力。SVCT-2很有潜力成为新的特异的肿瘤干细胞表面标志物，这张“嘴巴”好比肿瘤干细胞的“身份证”，有助于科学家识别肿瘤干细胞。
给予相同剂量的维生素C后，肿瘤细胞SVCT-2表达水平与胞内的维生素C含量成正相关
“死得快”：“贪吃”的肿瘤干细胞最终招来“杀生之祸”。研究者通过体外细胞实验和个体化肿瘤动物模型，即来源于患者肿瘤组织的异种移植（PDX）模型，惊喜地发现，肝癌中SVCT-2表达水平越高，维生素C对其杀伤程度也越大。与肿瘤干细胞普遍耐受的传统铂类化疗药相反，高剂量维生素C对肝癌中SVCT-2高表达的肿瘤干细胞的杀伤效果显著优于非干细胞，说明“大嘴巴”肿瘤干细胞对高剂量维生素C的毒性更加敏感。
进一步探究维生素C引起肝癌细胞死亡的机制发现，进入细胞的维生素C通过增加细胞内活性氧（ROS），引起DNA损伤和能量耗竭，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。虽然肿瘤干细胞“嘴巴大”“吃得多”很可能并不是它“死得快”唯一的原因，但这从“剂量的角度”很好的解释了维生素C为什么能优先杀死肝癌中的肿瘤干细胞，毕竟维生素C只有在高剂量时才能发挥抗癌作用。另外，研究者还证实维生素C与传统铂类化疗药联用，能进一步抑制肿瘤生长，增加肿瘤细胞对化疗药的敏感性。
与非干细胞相比，肿瘤干细胞（表面标志物OV6阳性）对高剂量维生素C的毒性更加敏感，但对传统化疗药顺铂(cisplatin)更加耐受
最后研究者通过对613例行肝癌切除术患者的回顾性研究表明，术后接受静脉滴注2g维生素C治疗患者的无病生存期（DFS）明显延长。2g维生素C在人体内所能达到的血药浓度被证实在体外对肝癌细胞有显著杀伤作用。尽管仍需进一步的临床试验证实维生素C对肝癌的疗效，但这意味着，在不久的将来，静脉注射高剂量维生素C有可能成为一种廉价、高效、低副作用的治疗方法，为肝癌患者带来福音。
细思惊恐！肿瘤干细胞用来吃维生素C的“大嘴巴”并不是给予大剂量维生素C后才长出来的，人家天生就有一张“大嘴巴”。那么问题来了，肿瘤干细胞在没有或很少维生素C吃的时候，它的这张“大嘴巴”难道是用来唠嗑的吗？难道它们以“嘴巴大”为美？
疑问重重！期待这个优秀的研究团队后续能为我们解开肿瘤干细胞的“大嘴巴”之谜。值得注意的是，该研究局限于肝癌，并不能完全“依葫芦画瓢”地搬到其他肿瘤，因为“我们不一样”，每一个肿瘤都不一样。
术后滴注维生素C的肝癌患者（红色）无病生存期（DFS）显著延长
高剂量维生素C抗癌研究结果“喜人”，但结论需谨慎。目前多数研究局限于体外细胞及动物模型，而少数人体试验仍属于较低级别的询证医学证据，缺乏多中心、大样本、前瞻性的规范研究。因此，美国食品药品管理局(FDA)目前还没有批准将高剂量维生素C用于癌症或者任何其它疾病的治疗。中国也是一样。
虽然维生素C抗癌从基础研究到临床应用还“路漫漫其修远兮”，但这和莱纳斯·鲍林当年的设想一脉相承，用最简单经济的维生素C来治疗癌症，依然会让人激动不已。生命危在旦夕，每个人都期待经过科学家们“吾将上下而求索”，维生素C能真正走上抗癌的“最前线”。
编辑神叨叨
不要盲目的补充维生素C，也不需吃过多富含维生素C的水果，更不要以上述研究阶段成果为依据，尚自给自己“输注”维生素C。
参考文献：
[1] Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 13604–13609 (2005).
[2] Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al. Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 11105–11109 (2008).
[3] Yun J, Mullarky E, Lu C, et al. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science 350, 1391-1396 (2015).
[4] Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, et al. O2⋅- and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate. Cancer Cell 31, 487-500 (2017).
[5] Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression. Cell 170, 1079-1095 (2017).
[6] Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, et al. Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis. Nature 549, 476-481 (2017).
[7] Lv H, Wang C, Fang T, et al. Vitamin C preferentially kills cancer stem cells in hepatocellular carcinoma via SVCT-2. NPJ Precision Oncology (2018), https://www.nature.com/articles/s41698-017-0044-8
