使用PD1抑制剂前不同癌症患者需检查这些指标
近年以PD1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经成为一种“广谱”的抗癌药物。目前国外已有两种免疫药物上市: Nivolumab（纳武单抗 O药）和Pembrolizumab（派姆单抗 K药），获得了包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌（MSI-H的）、膀胱癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等适应症。虽然还未在国内上市，但一些国内患者通过不同途径也有使用，积累了一些使用经验。
实际中发现PD1免疫治疗的有效率不高。这对于很多患者来说是个不好的消息，毕竟药价高且需要通过不同途径辗转获得，总不能发现没用后浪费吧。下面介绍几个可以提高PD1抑制剂的因素供参考。
PD1抑制剂对抗肿瘤细胞示意图
PD-L1表达量
说到影响免疫治疗效果的因素，首先要提的就是PD-L1表达量。PD-L1表达量高，使用PD1抑制剂效果更好。最为典型的例子是非小细胞肺癌(nsclc)患者，PD-L1表达量≥50%时一线使用Pembrolizumab客观缓解率达到45%。
研究者统计了32个胃肠道肿瘤相关研究中PD-L1表达与总生存时间的关系，结果显示PD-L1的表达会明显影响总生存期，但对无病生存期和无复发生存期影响不大。在亚组分析中显示，亚裔、胃癌和胰腺癌患者受PD-L1表达影响最为明显。
所以建议非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌的患者在使用前做PD-L1表达的检查，对医生判断使用药物很有帮助。
基因错配修复缺失（MMR）和微卫星不稳定（MSI）
错配修复是细胞在自我复制时的一个反省和检查机制，目的是及时修正复制细胞时基因中带有的错误。如果错配修复机制存在缺失，细胞就会因为得不到及时修复而带有许多错误，而且这些错误随着细胞一次又一次不断复制，从而出现越来越多的“改变”。微卫星不稳定（MSI）指的是肿瘤基因组的一种特性，基本上可以看做是由于错配修复缺失所导致的。
错配修复缺失和微卫星不稳定使得肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，治疗效果也就更好。(临床统计中也显示有微卫星不稳定或基因错配修复的癌症患者预后较好)
基于上述原理和多个临床试验的证据支持，5月份美国FDA批准Pembrolizumab治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的所有实体瘤患者；8月份批准Nivolumab用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的成人及儿童（12岁以上）微卫星不稳定性高（MSI-H）或存在错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。
通常MMR检查比较简单，在手术标本或活检组织的病理检查过程中加入MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的免疫组化检查即可，如果4个都是（+）则表明错配修复完整 (pMMR)；最常见的MLH1（-）/PMS2（-）或MSH2（-）/MSH6（-），表示错配修复缺失(dMMR)，同时也可判断为MSI-H。
MMR检查指标
也可以使用PCR的方法检查MSI状态，检查NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26这五个位点，如出现2处或以上不稳定标记为MSI-H，1处不稳定标记为MIS-L，无不稳定标记为MSS。
适应的病症相当广泛，建议晚期患者都可以做相关的检测。
附：有可能出现MSI-H的癌症种类
结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌
肝功能异常时也要注意
肝脏是抗肿瘤药物聚集、转化、代谢的重要器官。抗肿瘤药物应用过程中，药物本身、药物代谢产物、患者特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低，都可能导致药物性肝损伤。
针对PD1抑制剂的使用，也是有具体指标的。
Nivolumab 谷草转氨酶/谷丙转氨酶 大于5倍正常上限；或者胆红素大于3倍正常上限时需要永久停药。
Pembrolizumab 谷草转氨酶/谷丙转氨酶 大于5倍正常上限；或者胆红素大于3倍正常上限时；或者用药前为2级谷草转氨酶/谷丙转氨酶异常的肝转移癌患者，用药后如果谷草转氨酶/谷丙转氨酶升高50%及以上时 需要永久停药。HWJYBJ
肿瘤突变负荷（TMB）
肿瘤突变负荷（TMB）是统计肿瘤中突变多还是少的一个指标。
Nivolumab的Checkmate026是一项Ⅲ期临床试验，在试验后一些研究者进行回顾分析，按照突变总数将患者分为三组:
TMB低组（1M少于100个突变）；TMB中组（100-242个突变）和TMB高组（243个突变以上）。研究发现TMB高同时PD-L1表达高的晚期非小细胞肺癌患者，客观缓解率高达到75%。
CheckMate026试验中TMB不同组用化疗药物数据
CheckMate026试验中TMB不同组用Opdivo药物数据
当年TMB这个指标还没有统一的检测指标，检测费用比较高。需要依赖于二代高通量测序技术，对手术标本或活检组织进行全外显子测序。根据不同测序深度，检测价格在几千至数万元不等。还处于研究阶段，并未形成对医生用药的指导意见。
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