吉非替尼耐药后使用化疗联合吉非替尼还能获益吗
众所周知，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌主要分为肺腺癌和肺鳞癌。肺腺癌中EGFR突变概率比较大，EGFR基因突变的患者可以使用靶向药物，如一代的吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯），三代的奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）。
靶向药物出现之前，患者都是先进行化疗，靶向药物出现之后，EGFR突变的患者一线推荐靶向药物。但是易瑞沙这样的靶向药治疗1年左右，大部分患者都不可避免的出现耐药，引起广大病友们的担心。
我曾经发过一篇文章《EGFR突变晚期肺癌一线使用化疗联合吉非替尼获益更好》，指出EGFR突变患者一线治疗，相比易瑞沙和化疗单独治疗，联合使用药物组的无进展生存期更好，具有明显的优势。
问题来了，一线使用易瑞沙耐药后，还能不能继续从易瑞沙联合化疗方案中获益呢？
要回答这个问题，一如既往，我们要从高级别临床试验中找到答案。IMPRESS研究就是针对这个问题精心设计的。
IMPRESS研究在EGFR突变阳性且经过一线易瑞沙治疗之后出现进展（按实体瘤疗效评价标准1.1）的晚期非小细胞肺癌患者中，比较了继续应用易瑞沙加化疗与安慰剂加化疗的治疗结果。
该研究由欧洲及亚太地区共11个国家71个中心共同参与，入组265人，全部为18岁以上有明确的组织学病理，一线使用易瑞沙治疗后出现进展，采用中央区组随机化方式随机分为133人的易瑞沙组及132人的安慰剂组，两组患者均联合顺铂+培美曲塞的化疗方案，进行最多六个周期的治疗，直至疾病进展或发生不能继续的情况出现，该实验采用双盲原则，研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），同时也对安全性进行评估。
PFS的随访结果截止时间为2014年5月5日，易瑞沙组有98人（74%）出现进展，安慰剂组有107人（81%）出现进展，两组的中位无疾病进展生存时间（PFS）均为5.4个月；其中最普遍发生的副作用为恶心、食欲下降，3级以上的治疗副反应出现频率最高的为贫血，其次为中性粒细胞减少；易瑞沙组发生严重不良事件为28%，安慰剂组为21%。
图1 IMPRESS研究中易瑞沙组与安慰剂组的PFS
OS的最终随访结果日前在线发表于美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）上，继续应用易瑞沙加化疗与安慰剂加化疗相比，安慰剂组的OS优于易瑞沙组（19.5月 vs 13.4月）。
从亚组分析中挖掘细节，在T790M突变阳性的患者中，这种不利具有统计学显著意义，但在T790M突变阴性患者中未达到统计学显著意义。PFS在不同治疗组的T790M突变阳性患者中是相似的，而且在T790M突变阴性患者中观察到的差异未达到统计学显著意义。
IMPRESS的最终OS数据支持之前的PFS结果，而且足以警告医生：耐药进展后，采用化疗时不应再继续应用易瑞沙；在EGFR-TKI耐药后，继续行TKI联合化疗是“画蛇添足”的做法。
回看IMPRESS研究，其具有4大亮点。
创新性，该研究为首项提示单纯的含铂化疗方案是EGFR突变患者TKI失败后的治疗策略的III期随机临床研究。
代表性，该研究入组患者代表了EGFR突变患者TKI治疗及耐药现实世界中的特点，具有临床指导意义。
探索性，研究设计基于复燃（Flare—肿瘤具有异质性，其中一些肿瘤细胞在耐药后依旧对之前的EGFR-TKIs敏感，在临床上就表现为停药后的疾病反跳现象。这部分患者重新使用之前的EGFR-TKIs会迅速改善症状，提示进展后继续使用EGFR-TKIs出现临床获益）的临床现象和肿瘤异质性的特点。
预示性，为TKI失败后的精准诊断与治疗研究提供思路与机遇。当然，该研究设计也存在两方面的缺点。第一，两组患者某些基线特征不均衡，易瑞沙联合化疗组患者中脑转移比例较安慰剂联合化疗组高10%，可能影响生存和最终结果。第二，两组患者后续治疗有一定差异，可能影响生存和最终结果。
参考文献
1.Prof Jean-CharlesSoria, MD, Prof Yi-Long Wu,MD,Prof KazuhikoNakagawa, MD,et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo pluschemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer afterprogression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial[J].LancetOncol.2015 JULY 06 pii:S1470-2045(15)00121-7.
2.http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.73.9250