免疫治疗新风暴：FDA批准Nivolumab（O药）用于治疗肝癌！

9月23日，FDA批准Nivolumab（纳武单抗，以下简称O药）用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。

O药是首个也是目前唯一一个在肝癌上获FDA批准的免疫药物，而肝癌是中国高发的肿瘤也是美国负担最重的肿瘤之一，预计在未来几十年还会有所增加，免疫治疗无疑会在肝癌的治疗上掀起一场新的风暴。

回顾免疫抑制剂在肝癌的发展历程，Checkmate-040试验起到了关键性作用，这是一项O药单臂治疗晚期肝细胞癌的I/II期剂量递增及扩展临床试验：入组患者262名（剂量递增期48名，剂量扩展期214名）不排除慢性病毒性肝炎患者，既往进行过索拉非尼治疗，评价O药的有效性和安全性。

图1 Checkmate-040研究设计

在剂量递增期研究中，患者每2周接受一次0.1~10mg/kgO药治疗；在剂量扩展期研究中，给予每2周一次3mg/kgO药治疗。剂量递增期研究的主要终点为安全性和耐受性，剂量扩展期研究的主要终点为ORR。结果表明，O药安全性可控，耐受性可接受；

选择O药3mg/kg作为剂量扩展研究；在剂量递增期ORR为15%，在剂量扩展期ORR为20%。我着重强调的是，试验结果表明O药对于乙肝病毒阳性患者仍然有效。

由于病毒和免疫系统之间关系比较复杂，科学家担心免疫疗法会在肝炎病毒携带者身上引起意想不到的副作用，比如过度的免疫反应，或者病毒爆发。正因为如此，以往所有的PD-1免疫疗法试验，都拒绝接受携带肝炎病毒的患者，这是首次公布病毒携带者接受免疫疗法的数据。

ASCO-GI大会更新的Checkmate-040 I/II期剂量递增研究（n=214）结果显示，无论是一线给药（n=145），还是二线给药（n=69），均可获得大约20%的应答率（一线23%，二线21%），应答持续期9.9个月，9个月生存率74%。

在ASCO2017年会上公布了Checkmate-040研究的最新数据，随访时间12.9个月，没有使用过索拉菲尼的患者一线使用O药的12个月生存比率达到73%，使用过索拉菲尼的患者12个月总生存期比率达到58%~60%，让人惊喜。而且临床研究尚未结束，这意味着将有更长的生存期数据随访。

O药获批基于CheckMate-040实验，截止目前ASCO2017上公布的最新随访结果：I期试验并未达到最大耐受剂量；II期试验患者的ORR为16.8%，中位DOR索拉非尼初治患者为17个月，索拉非尼经治患者为19个月，DCR达到68%。

图2 Checkmate-040研究中O药组索拉非尼初治和经治患者的OS

II期试验中索拉非尼经治患者的中位OS还未达到，12个月OS率60%，18个月OS率44%；索拉非尼初治的患者12个月OS率73%，18个月OS率57%；I期试验中已有37例患者超过15.0个月；II期试验中，对于未感染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和经治的ORR接近（21%vs15.5%）；不同病因和肿瘤PD-L1表达情况下患者均对治疗产生了反应。

安全性方面，O药治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，未出现新的安全警示。在II期试验中，3~4级不良反应仅为23.5%。最常见的3~4级治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高，无临床表现。

图3 Checkmate-040研究中O药组感染和未感染肝炎病毒的患者的ORR

图4 Checkmate-040研究中O药组不同PD-L1表达状态患者的ORR

总而言之，在晚期肝癌中，O药疗效显著持续，总生存获益趋势令人鼓舞，安全性也能得到保证。

值得关注的细节是：

• 在此次研究中，中国人在内的亚洲患者占到近50%的比例，实验结果显示国内患者疗效和全球患者效果无差别，这对国内广大病友而言是利好消息。

• 无论患者是否伴有丙肝/乙肝病毒感染均能从O药中获益。

• 不同PD-L1表达状态的患者都能从O药中获益。

目前，O药对比索拉菲尼的大型III期临床试验Checkmate-459研究还在进行当中，入组726名患者，预计初步完成时间为2018年10月。

Nivolumab的获批开启了肝癌免疫治疗的新时代。Checkmate-459研究结果有可能得出O药比索拉非尼更具生存优势，并挑战索拉菲尼一线治疗地位。展望未来，免疫治疗与化疗、放疗、靶向药物的联合，为肝癌的治疗提供更多更好的可能性。

参考文献

1.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibbs-opdivo-nivolumab-receives-fda-approval-t

2.http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumab-for-hepatocellular-carcinoma