肿瘤文献速递：SRT联合贝伐珠单抗治疗肺腺癌脑转移瘤的疗效评估
作者：潘绵顺、李勇、邱书珺、郭裕天、陈磊、邵显军、张丽、张国禹、诸葛风华，武警上海市总队医院 武警部队肿瘤放射诊疗中心
来源：《中华放射肿瘤学杂志》
目的：研究SRT联合贝伐珠单抗治疗肺腺癌脑转移瘤的有效性及安全性。
方法：回顾分析SRT联合贝伐单抗治疗的肺腺癌脑转移瘤患者36例，并与同期59例SRT联合激素和甘露醇治疗的传统药物组患者进行对比，分析两组患者肿瘤缓解率、瘤周水肿控制率、KPS评分改善情况并对相关不良反应进行评估。
结果：贝伐单抗组患者的近期（1～4周）肿瘤缓解率较传统药物组更有优势（P=0.033），瘤周水肿控制率明显优于传统药物组（P=0.000），在快速获得的KPS评分提升的同时减少了甘露醇和激素的应用，药物相关性不良反应较轻且可控。
结论：SRT联合贝伐珠单抗治疗肺腺癌脑转移瘤能获得更高的近期肿瘤缓解率和瘤周水肿控制率，改善患者生活质量。
脑转移瘤是成年人颅内最常见的恶性肿瘤[1]，肺癌脑转移占40%～50%，其中10%～25%的患者在初诊时发现，20%～30%的患者出现在后续疾病进展中[2]。肺腺癌是致脑转移的最常见的病理类型，脑转移瘤导致的瘤周水肿可致颅内压升高并造成神经病理性损害，严重影响患者的生活质量[3]，是肺癌患者死亡的主要原因[4]。全脑放射治疗能够缓解多数患者的临床症状，但长期局部控制率差，中位生存时间仅为2.5～6.0个月[5]。SRS及SRT技术明显延长患者的生存期，但大剂量的放射治疗会加重瘤周水肿[6]。既往研究显示，SRS联合早期应用贝伐单抗能安全且有效的缓解瘤周水肿，但未能证明优于传统的甘露醇和激素治疗[7]。本研究回顾分析2015年1月至2016年12月应用SRT联合贝伐单抗治疗肺腺癌脑转移瘤患者36例，并与同期应用传统治疗方式患者进行对比。
材料与方法
一般临床资料：
2015年1月至2016年12月，在武警部队肿瘤放射诊疗中心接受SRT的36例肺腺癌脑转移瘤患者应用了贝伐单抗；同期59例患者在接受SRT的治疗中仅应用了甘露醇和激素治疗。所有患者均有明确的病理学诊断，治疗前均有颅脑增强MRI证实，并获得治疗后1周～3个月的头颅MRI影像资料。两组患者治疗前的临床特征具有可比性，详见表1。
表1 36例肺腺癌脑转移瘤患者贝伐单抗组及传统药物组患者的特征
SRT治疗：
采用SGS-I型伽玛射线SRT系统进行治疗。定位采用无创面膜固定头颈，专用立体定位框架进行标记点识别，64层螺旋CT增强扫描（延迟100～150 s）。计划设计采用UNICORN-3D治疗计划系统。勾画靶区在CT增强定位图像上进行，并参照增强MRI。大体肿瘤体积（GTV）外放3 mm形成计划靶体积（PTV），50%～90%等剂量曲线覆盖PTV。依据肿瘤不同体积、所在部位、病灶间相邻情况等因素，放射剂量及分割模式行相应调整。对于多发肿瘤，考虑到剂量的相互影响，均在一个治疗计划里进行融合评估。分割模式：每天3～6 Gy/次，总剂量为36～45 Gy，按LQ公式计算生物等效剂量（BED），BED=nd [1+d/(α/β)]，α/β=10，病灶的BED在45～60 Gy。
药物治疗：
根据症状不同首先给予甘露醇 125 ml每日1～3次和地塞米松5～10 mg每日1次治疗。在SRT治疗过程中或治疗结束有颅高压症状加重的患者36例加用贝伐单抗5 mg/kg，单次治疗；有6例患者在2周后接受了第2次贝伐单抗5 mg/kg的单次治疗。传统药物组患者根据症状情况仅给予甘露醇和地塞米松加量治疗。
随访情况及评估标准：
治疗结束时详细记录患者KPS的改善情况，初次头颅MRI复查时间在治疗后1～4周，再次复查的时间为治疗后第3个月。把患者头颅磁共振T1WI增强相序列和T2WI相序列分别通过网络传输至放疗计划系统，分别勾画每层的增强病灶区和水肿区，通过UNICORN-3D软件计算出体积病灶体积及瘤周水肿体积（水肿区体积－病灶区体积）。颅内肿瘤疗效评估标准：CR为所有目标病灶消失；PR为基线病灶长径总和缩小≥30%；PD为基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；SD为基线病灶长径总和有缩小但未达PR或增加未达PD。
统计方法：
用SPSS 19.0软件对组间计量资料行成组t检验，计数资料行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
控制率：
初次头颅MRI复查时贝伐单抗组患者有2例（6%）CR，29例（81%）PR，5例（14%）SD。传统药物组患者有2例（3%）CR，34例（58%）PR，23例（39%）SD，无PD病例。贝伐单抗组肿瘤控制率有优势（P=0.033），见图1。SRT治疗后第3个月随访时贝伐单抗组患者有12例（33%）CR，24例（67%）PR，传统药物组患者16例（27%）CR，43例（73%）PR，无SD和PD病例（P=0.519）。
图1 36例肺腺癌脑转移患者SRT+贝伐珠单抗治疗前和治疗后1周，病灶和瘤周水肿变化MR对比图示例（1A为左侧颞枕叶病灶治疗前,1B为治疗后1周，肿瘤PR ，1C为左侧颞枕叶病灶治疗前的瘤周水肿，1D为治疗后1周，水肿缓解明显）
瘤周水肿体积变化：
初次随访时，贝伐单抗组的瘤周水肿均有明显的减轻，由治疗前的（288.0±159.1）cm3减至治疗后（115.2±102.3）cm3，平均体积减少（172.8±95.5）cm3。传统药物组的瘤周水肿体积由治疗前的（261.2±93.4）cm3减至治疗后的(156.7±69.8)cm3，平均体积减少（104.5±37.4）cm3，两组差异有统计学意义（P=0.000）,图1。SRT治疗结束的第3个月，贝伐单抗组的瘤周水肿体积为（57.6±31.8）cm3，较治疗前平均减少（230.4±127.3）cm3。传统药物组的瘤周水肿体积为（57.5±20.5）cm3，较治疗前平均减少（203.7±72.8）cm3（P=0.196）。
KPS评分变化：
SRT治疗结束时，贝伐单抗组的KPS评分较治疗前提高（19.4±12.9）分。传统药物组的KPS评分较治疗前提高（12.9±8.2）分（P=0.002）。初次随访时，贝伐单抗组的KPS评分和传统药物组的KPS评分较治疗前分别提高（24.2±11.6）分和（19.0±9.0）分（P=0.017）。SRT治疗结束的第3个月，两组KPS评分分别提高（28.3±14.0）分和（25.1±11.7）分（P=0.226）。
相关不良反应：
贝伐珠单抗明显改善患者的临床症状，因剂量较低且疗程短，故相关不良反应轻微，有1例患者在2个周期的治疗后出现高血压加重，调整降压药物后控制良好；有1例患者出现鼻出血，出血量<5 ml，经压迫治疗出血终止。未见蛋白尿、瘤内出血的病例，未发现其他明显治疗相关的不良反应；36例患者中有33例患者逐渐停用了甘露醇和激素治疗。传统药物组有10例出现睡眠障碍，3例出现肾功能损伤。
讨论
脑转移瘤是导致肺癌患者死亡的主要原因，其中腺癌多见（占47.3%）[3]。随着肺癌有效治疗方式的增多，尤其是靶向治疗的不断进步，患者的生存时间逐渐延长，脑转移瘤的发生率也逐年升高。
脑转移瘤治疗方法以手术和放疗为主。单纯手术治疗脑转移瘤的局部复发率为46%，而手术加全脑放疗为18%，颅内其他部位的复发率在前者为37%，而后者仅为14%[8]。因此，手术加全脑放疗曾被认为是脑转移瘤的最佳治疗方案。而全脑放疗可能导致晚期不可逆转的认知功能障碍[9]。近年来，随着SRS和SRT技术的不断进步，SRS/SRT加或不加全脑放疗已经成为治疗数目<4个、直径<3～4 cm的颅内转移瘤的主要治疗手段[10]。但单次大剂量的照射可能会导致脑水肿或加重瘤周水肿，使患者不能耐受放射治疗，生活质量下降，严重者导致死亡。甘露醇加激素治疗是传统的治疗脑水肿的方法，其半衰期短，高频率应用可导致行为异常、睡眠障碍、内分泌紊乱和肾功能异常[11]。
瘤周水肿的形成原因是细胞因子(包括VEGF及水通道蛋白的表达增加、细胞膜磷脂的降解等)和机械因素（包括肿瘤导致血脑屏障的破坏和对静脉回流系统的压迫）综合作用的结果。放射治疗后，随着肿瘤得到有效控制，瘤周水肿通常明显减少，但少部分患者却有明显增加，这是细胞因子作用的结果[6]。VEGF被称为血管通透因子[12-13]，其增加血脑屏障的通透性[14]，并促进病理性血管增多及水肿形成[15]。贝伐单抗是一种人源化抗-VEGF单克隆抗体，能阻断VEGF的生物学作用，从而降低血管通透性和减少水肿的形成。既往研究表明其对难治性水肿如糖尿病性黄斑水肿疗效显著[16]。贝伐单抗能明显改善激素和甘露醇难以控制的放射性脑坏死患者的临床症状，2周期的治疗（5 mg/kg，每2周一次），即可使患者的KPS评分平均提高26.8分；脑坏死病灶平均缩小54.8%，脑水肿区域平均缩小80.7% ，生活质量明显改善[17]。抗血管生成治疗有一定的放射增敏作用，Kozin等[18]通过对小细胞肺癌（54A）和胶质瘤（U87）小鼠移植瘤模型进行照射，发现同样使肿瘤得到控制，联合应用抗VEGF抗体分别减少70%和30%的放射剂量，且没有增加皮肤的放射反应。因此，贝伐珠单抗配合SRT治疗在控制瘤周水肿的同时，可能得到更好的肿瘤控制率。Wang等[7]对8例不同类型的脑转移瘤患者采用SRT加平均4个周期的贝伐单抗治疗（5 mg/kg，每2周一次），MRI发现肿瘤体积较治疗前平均缩小55.8%，瘤周水肿体积较治疗前平均缩小63.4%，患者KPS评分平均提高20分，仅1例患者出现药物相关性2级高血压，口服药物后得到良好控制；作者认为SRT加贝伐珠单抗治疗脑转移瘤安全有效，尤其对瘤周水肿疗效确切，但未能证明优于传统甘露醇和激素治疗。
本研究中的肺腺癌脑转移患者，在SRT治疗过程中或治疗结束有颅高压症状加重的患者36例加用了贝伐单抗并与同期传统治疗方式的患者进行对比，结果显示，虽然仅有1～2个疗程的贝伐单抗治疗，但前者的近期（1～4周）肿瘤缓解率更有优势；瘤周水肿控制率明显优于传统药物组；在快速获得KPS评分提升的同时减少了甘露醇和激素的应用；药物相关性不良反应较轻且可控；能更高效和持久的改善患者的生活质量。因此，SRT加贝伐珠单抗可能是治疗肺腺癌脑转移瘤的理想组合。
参考文献
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（收稿日期：2017-04-24）
责任编辑：肿瘤资讯-Ruby