循证与实践相结合——聚焦非特异性免疫治疗在肝癌诊疗中的应用

我国是原发性肝癌高发地区，每年新发患者约占全球55%，严重威胁国民健康且造成沉重的卫生经济负担。当前中国原发性肝癌临床诊疗的实际情况如何？该如何审视肿瘤非特异性免疫治疗？胸腺法新在肝癌领域的应用现状与未来如何？为进一步阐明以上这些问题，加强原发性肝癌的规范化诊疗，提升我国肝癌领域学术水平，本报特别采访到济南军区总医院王宝成教授、中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授和四川华西医院文天夫教授，就肝癌免疫治疗相关议题进行综述，现整理内容如下，以飨读者。

王宝成教授：

重新解读肿瘤非特异性免疫治疗

王宝成教授

近年来，随着免疫检查点抑制剂等药物的临床应用，许多肿瘤患者得到临床获益，出现如火如荼的研究趋势，表明了人们对免疫治疗的殷切期待。但非特异性免疫治疗却受到了冷落，这不得不引发深入思考，非特异性免疫治疗到底有没有临床治疗价值？如何评价这种治疗的临床地位？

非特异性免疫与特异性免疫概述

人类的非特异性免疫系统主要包括组织屏障（皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等）、免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）、免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）。

特异性免疫是机体与抗原物质接触后产生的具有针对性的免疫状态，主要由T、B细胞完成，有特异性、获得性（受抗原刺激后而获得）、记忆性、可传递性（通过输注可获得，非遗传获得）和自限性（自发调控适度的免疫应答水平）等特点。

非特异性免疫对各种入侵的病原微生物等抗原性物质能快速反应，是机体的第一道免疫防线。同时在特异性免疫的启动和效应过程也起着重要作用，两者紧密结合，共同完成免疫防御、免疫自稳及免疫监督作用，不能截然分开。从个体发育来看，抗原物质接触机体后，首先发挥作用的是非特异性免疫，而后产生特异性免疫。因此，非特异性免疫是一切免疫防护能力的基础。

目前非特异性免疫治疗的作用与地位

目前我国临床应用的非特异性免疫治疗，主要包括细胞因子类、修饰的细菌类、胸腺素类、Toll样受体激动剂类药物以及免疫调节剂等。其中，细胞因子类药物应用较为广泛。

对于上述非特异性免疫制剂的临床疗效的评价，多数专家有如下共识。①单药使用在多数常见肿瘤尚未见到明显延长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等高级别研究报道；部分临床研究显示单药使用可改善患者症状及免疫功能，有一定的临床获益；②在治疗部分非恶性肿瘤性疾病或肿瘤治疗相关性症状方面，有确切治疗效果（如抗病毒、改善贫血、升白、升血小板等）；③与经典抗肿瘤治疗方法联合应用（如手术、化疗、放疗、局部微创治疗等），有进一步的临床获益；④部分药物临床应用的剂量、给药途径、使用频率等意见不一，有较大的差异（有的药品存在说明书推荐剂量的质疑）；⑤一般剂量使用时，严重毒副反应发生率较低。而大剂量给药时（有时是必要的），严重的甚至患者无法承受的毒副反应发生率较高；⑥临床使用可及性强。

对非特异性免疫治疗的重新认识

随着免疫学、分子生物学等学科的飞速发展，特别是近年来免疫检查点抑制剂等的临床应用，人们对传统意义上的非特异性免疫治疗有了进一步的认识：非特异性免疫治疗也有特定靶点、非特异性免疫微环境是免疫治疗成败的基础、免疫耐受与维持机体免疫稳定密切相关、处理非特异性免疫治疗的毒副反应应当有新对策等。

临床研究发现，如果肿瘤及其周围组织中缺少CD8+T淋巴细胞等炎症细胞的浸润，也就是处于所谓的“免疫荒漠型”状态，即使肿瘤高度表达免疫传导信号，并同时联合大剂量免疫检查点抑制剂的抗体治疗，结果也令人失望。

肿瘤患者全身使用广谱抗生素，能使免疫治疗效果大大降低。由此，法国学者分析了抗生素使用与免疫检查点抑制剂疗效间的关系，该研究纳入原发性晚期肾癌患者80例，均在第一次免疫治疗前1个月使用过广谱抗生素。结果显示，抗生素治疗者较未接受抗生素治疗者的PFS明显缩短：2.3个月对8.1个月，P＜0.001。

既往动物实验显示，宿主微生物、宿主免疫、免疫治疗三者相互影响关系复杂。抗生素抑制的是呼吸道或消化道等的病原微生物感染，从而减轻了机体的炎症反应。而恰恰是这类炎症反应的降低，使局部（包括肿瘤周围微环境）的非特异性免疫物质减少，从而可能影响到程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂的疗效。这从一个侧面提示，决不能忽视非特异性免疫治疗在肿瘤免疫治疗中发挥的重要作用。

如将肿瘤免疫治疗比喻成建造一幢大厦，那特异性免疫治疗就像是预制建筑组件。而非特异性免疫治疗则像是沙子、水泥、钢筋等建材。只有有机地将有形的和无形的建材联合使用，才能建成一座座拔地而起的摩天大楼。

蔡建强教授：

提高筛查、强化复查、积极应用免疫治疗，多渠道为肝癌患者提供生存获益的保障

蔡建强教授

当前肝癌诊治现状

随着我国医疗技术的发展，和诊断技术的提高，早期肝癌的发现率已有所提高，达到30%左右，但比例依旧较低。纵观我国目前肝癌治疗水平，手段已相对丰富和完善。早期肝癌依旧以手术为主，对合并重症的肝癌患者可采用肝脏移植的手段；早期可切除患者预后相对较好，5年生存率为60%左右，这大大提高了整体肝癌的生存率。晚期肝癌通常采用手术加上介入，同时结合靶向治疗、免疫治疗等手段。

进行有效复查、治疗，尽可能预防复发转移

对于预防肝癌的复发转移，手段上有一定选择。早期肝癌可采取射频消融手段，损伤小、恢复快，但必须有良好的技术手段和经验。另外，＜3 cm的早期肝癌可选择腔镜下手术。当然，不管是早期肝癌还是晚期肝癌，都需要强调定期进行影像学、生化、肿瘤标志物等检查的重要性，以便及早发现异常情况，及时到正规医院就诊、并进行早期干预，防止过早复发，提高疗效。

肝癌患者需积极应用免疫治疗

肿瘤发生发展与机体免疫功能情况密切相关。如果免疫功能降低，肿瘤发展的空间增大，可逃避免疫监视。罹患肿瘤的患者势必存在机体免疫缺陷或者机体内在的免疫失调的状态，因此无论疾病处于什么阶段都需要积极接受免疫治疗，提升免疫功能。

目前，免疫治疗手段较多，国家卫生计生委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中也充分肯定了胸腺法新的免疫治疗作用，它对免疫机能的保护和提升都可发挥良好作用，同时临床治疗中简便易行、耐受性好。因此对于肝癌患者，无论术前、术后，或者肿瘤是否切除，建议都需要提高患者免疫机能。

免疫治疗包括胸腺法新的应用今后可能会越来越广，所有肿瘤患者，尤其免疫功能低下的患者都可予以应用。免疫治疗会有较好的发展空间和趋势，令人期待。

文天夫教授：

从临床研究出发，看胸腺法新现状与未来

文天夫教授

肝癌患者预后不佳，亟需有效手段予以改善

我团队一项针对肝癌肝移植患者的研究发现，淋巴细胞比例高于30%者，不论患者肿瘤大小，均表现出较好预后，而淋巴细胞比例低的患者，即使其肿瘤很小，预后仍不佳。这提示我们，淋巴细胞比例和患者的复发、转移有重大关系。

胸腺法新在肿瘤治疗方面有双重作用，一方面作用于T淋巴细胞，促使其转化为有肿瘤杀伤功能的细胞毒T细胞。另一方面，可以增加肿瘤细胞表面抗原的表达，使肿瘤细胞更容易被细胞毒T细胞识别和杀伤。既往证据显示，接受肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗的肝细胞癌（HCC）患者使用胸腺法新可改善临床结局，而小肝癌患者切除术后4年复发率近50%，这类患者术后使用胸腺法新治疗是否也能改善预后？

基于循证研究证据，推荐胸腺法新等免疫治疗药物用于临床实践

我团队开展了一项小肝癌切除术后联合胸腺法新治疗的回顾性队列研究。纳入206例小肝癌患者，其中44例患者肝切除术的同时接受胸腺法新治疗，疗程为6个月~93个月，中位治疗时间33.9个月。结果显示，术后使用胸腺法新能够改善患者预后，与单纯手术相比，显著延缓肿瘤复发、提高5年生存率。

究其原因，可能为胸腺法新能够通过降低术后外周血中性/淋巴细胞比值（NLR），刺激机体的固有免疫和适应性免疫，抑制肿瘤细胞增生，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制乙肝病毒的复制等机制来改善小肝癌患者预后。

根据以上研究及我国学者开展的多项其他研究，证实胸腺法新等免疫治疗药物具有明确的临床疗效、有效改善患者生存。同时，胸腺法新不同于放化疗药物，不良反应发生率低、安全性好。此外，患者可带药出院，在各级医院都能加以使用，使用方便。由此，推荐小肝癌患者术后使用胸腺法新治疗，尤其是对于复发风险较高的患者，将更大程度地从治疗中获益。

《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》推荐奠定地位，期待开展更多研究

目前，胸腺法新已被最新更新的国家卫生计生委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》推荐用于肝癌的免疫治疗，充分肯定了药物的疗效与安全性。展望未来，还需要开展更多随机对照临床研究（RCT）、采集患者基础信息，进行深入的探索与总结。（青云整理）