风湿病最新研究进展一览

本期为大家带来的是风湿病以及类风湿性关节炎相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. JCI：肠道微生物与风湿病之间的关系

DOI: 10.1172/JCI93450

对于患有类风湿性关节炎的患者来说，自体反应性的T细胞激活会引发严重的炎症反应，进而引起滑液关节的恶性损伤。尽管目前与类风湿性关节炎有关的遗传因素已经被鉴定得到，然而环境因素同样起到了十分重要的影响。最近一项研究表明，类风湿性关节炎最初是由肠道微生物引发的免疫反应导致的，不过肠道来源的自体免疫反应对于类风湿性关节炎到底有怎样的影响仍不清楚。

最近，来自麻省总医院的Annalisa Pianta课题组一项发表在《JCI》杂志上的文章揭示，肠道常见的细菌分泌的两类蛋白质能够引发类风湿性关节炎患者体内的免疫反应。研究者们此前发现，在超过50%的类风湿性关节炎患者中，GNS以及FLNA两类蛋白均能够引发T细胞与B细胞的免疫反应，但对于正常人来说则没有这一效应，因此上述两类蛋白属于类风湿性关节炎的特异性自体抗原物质。尽管这两类蛋白主要存在于关节的滑液中，但研究者们发现肠道的微生物也会分泌结构相似的蛋白成分。

目前，我们仍不清楚肠道微生物引发的异常免疫反应是如何导致风湿性关节炎的恶化的，然而这一发现验证了肠道与滑液自体免疫之间存在重要的相关性。此外，GNS以及FLNA抗原的发现也会我们未来的临床诊断与治疗提供了新的靶点。

2. Arth Care & Res：肥胖或会影响临床上风湿性关节炎的血液检测结果

DOI: 10.1002/acr.23229.

日前，刊登在国际杂志Arthritis Care & Research上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学健康系统的研究人员通过对女性研究发现，肥胖能够影响用于诊断和监测风湿性关节炎的血液检测结果，相关研究结果表明，当对患者进行风湿性关节炎的血液检测时，临床医生需要将患者的肥胖状况考虑在内。

对C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）进行血液检测能够帮助临床医生评估患者机体的炎症水平，这种检测手段还能够用来诊断风湿性关节炎，同时帮助确定相应疗法在受影响的患者机体中的表现情况。研究者Michael George说道，部分研究发现，较高水平的C-反应蛋白和红细胞沉降率和体重指数（BMI）较高直接相关，本文中我们想通过研究来确定肥胖影响这些标志物水平的程度；研究人员对2103名风湿性关节炎患者的相关信息进行了分析，并且将这些信息同一般的人群进行了对比。

研究者发现，在风湿性关节炎女性患者及一般人群中，较高的BMI和较高水平的CRP直接相关，尤其在严重肥胖的女性中表现较为明显；而在女性中肥胖和ESR之间的关联却相对适中，这些关联在一般人群的男性中也能够发现，但肥胖和炎症之间的关联在风湿性关节炎男性患者中却表现不同，在这些人群中，较低的BMI和较高水平的CRP和ESR直接相关，相关研究对于理解体重和炎症之间的关联，以及阐明这些关联性在男性和女性机体中的差异非常关键。

研究者George说道，我们的研究结果表明，肥胖会增加风湿性关节炎女性患者机体中CRP和ESR的水平，而患者机体中炎性水平的增加并不是因为风湿性关节炎在这些女性患者机体中表现较为严重；实际上，研究者发现，在实验室检测中，甚至是在未患风湿性关节炎的女性机体中，肥胖还会引发CRP和ESR水平出现类似增加。

研究者指出，当解释相关实验检测结果时，临床医生需要非常仔细，因为风湿性关节炎和肥胖都会诱发患者机体中炎性水平的增加，因此临床医生推测，机体中炎症水平较高或许就意味着患者患有风湿性关节炎，或者当肥胖诱发其机体中炎症水平出现略微增加时，患者自身的风湿性关节炎或许就需要进行更多的治疗了。

3. JLB：突破！科学家阐明风湿性关节炎患者机体炎症发生的分子机制

doi:10.1189/jlb.5A0516-217RR.

日前，一项刊登在国际杂志Journal of Leukocyte Biology上的研究报告中，来自阿姆斯特丹大学的研究人员通过研究表明，产生IL-21的滑液CD4+ T淋巴细胞或许能够通过激活风湿性关节炎患者机体中的滑膜成纤维细胞（synovial fibroblasts）来诱发关节炎症发生，理解风湿性关节炎患者机体炎性产生的机制对于设计新型疗法来对患者治疗非常重要。

研究者Maria Cristina Lebre博士表示，有活动性疾病（关节炎症）的风湿性关节炎患者往往很难使用他们的手指，同时也很难行走，诸如在本文中提出的降低炎症的新型靶向性疗法或许在一定程度上能够通过增加患者机体的运动性来改善其生活质量。

利用一种新型的分离方法，研究人员就从风湿性关节炎患者机体的滑液中分离出了能够产生IL-21的T细胞，同时将这些细胞同不能产生细胞因子的细胞进行对比研究，当将能够产生IL-21的细胞置于含有滑膜成纤维细胞的培养基中时，其就能够通过这些滑膜成纤维细胞诱导促炎细胞因子的产生，而不能够产生IL-21的细胞则不会表现出相同的效应。

本文研究表明，一种靶向作用IL-21和TNF的组合性疗法或许对于治疗那些对抗TNF疗法或其它疗法没有反应的患者非常有益，当然相关研究对于其它疾病发病机理的研究也有一定的促进作用，比如系统性红斑狼疮、系统性硬化症和克罗恩病等。

最后研究者John Wherry说道，风湿性关节炎患者通常会对疗法耐受，这就迫切需要研究人员尝试不同的药物来靶向作用不同通路来帮助治疗风湿性关节炎患者，当然在风湿性关节炎患者机体中鉴别出新型的炎性靶点或许也能够帮助研究人员开发新型疗法来进行治疗。

4. Nature：发现新的T细胞亚型或有助治疗类风湿性关节炎

doi:10.1038/nature20810

在一项新的研究中，来自美国、英国和瑞典的研究人员仔细地分析了来自类风湿性关节炎病人的免疫细胞，揭示出一个新的T细胞亚型通过与其他的免疫细胞合作来促进外周组织中的炎症产生。这项研究是利用能够对少量细胞进行详细分析的技术开展的。它为研究这种疾病生物学机制打开一个关键的窗口期，并且提示着一种用于开发更加精确的和更加强效的疗法的策略。相关研究结果于2017年2月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis"。

论文第一作者、美国布莱根妇女医院人类免疫学中心联席主任Deepak Rao说，"尽管最新的类风湿性关节炎疗法已有助改变我们治疗这种疾病的能力，但是它们都是以一种全局的非特异性的方式阻断免疫系统中的组分。我们的结果有助阐明一种有望开发疗法的途径：更加精确地关注最为相关的免疫细胞。"

类风湿性关节炎是一种自身免疫疾病。在这种疾病中，免疫系统攻击关节，导致炎症和疼痛，最终破坏构成这种至关重要的身体部分的组织。这种疾病大约影响着全世界1%的人口，而且主要影响女性。尽管有相当多的证据提示着T细胞---特别是它们与产生抗体的B细胞之间的相互作用---参与其中，但是仍不清楚的是哪种T细胞亚型有助产生有害的免疫反应。这些免疫反应会引发类风湿性关节炎产生。

Rao与论文通信作者Michael Brenner着手通过以在早前的研究中无法实现的显著细节研究病人样品来探究这些问题。这种"疾病解构（disease deconstruction）"方法依赖于质谱流式细胞技术（Mass Cytometry）等复杂的技术。这些技术允许研究人员快速地筛选血液、关节组织和关节周围的液体以便分离特定的细胞。这些细胞可通过它们表面上的多种分子加以确定。Rao和他的同事们也利用能够描述少量细胞特征的RNA测序方法，揭示出哪些基因开启和关闭。

通过利用这些工具和其他的高科技工具，研究人员着重关注一个独特的T细胞群体：在类风湿性关节炎病人的关节中广泛存在的T细胞。这些细胞是一类CD4+辅助性T细胞，大约占在病人关节中发现的辅助性T细胞的四分之一。然而，丰度并不是它们唯一值得关注的属性。

Rao说，"这些细胞并不符合关于辅助性T细胞的传统观点。这是非常令人关注的。"

通过深入研究这些独特的辅助性T细胞，Rao和他的同事们发现它们表现出一些不同寻常的生物学特征。这些T细胞被设定为渗入到发炎的身体部位，在那里，它们激活B细胞产生抗体。抗体通常是识别外源物质的特定蛋白，有助召集免疫系统来清除这些外源物质。在自身免疫疾病中，所谓的自身抗体反而会识别人体的正常组分，从而导致组织损伤。这项新的研究代表着首次对具有这些特征的T细胞进行详细描述。

为了扩展这些初步的发现，研究人员寻求理解诱导这些细胞生长的信号，以及它们是否在狼疮、多发性硬化症和1型糖尿病等其他的自身免疫疾病中发挥作用。他们也计划探究靶向这些独特的T细胞是否有望作为一种治疗类风湿性关节炎的方法。

Brenner说，"这项研究显著地展现了我们的疾病解构方法的力量。我们希望当我们将它用于其他的自身免疫疾病中时，它也会提供同样丰富的信息。"

5. BJCP：类风湿性关节炎病人用药剂量不能一刀切

过去十年间，生物制剂的广泛使用显著改变了类风湿性关节炎的治疗方案，这些产自人体或动物的生物制剂成为了许多病人的基本治疗方案。但与此同时，这些生物制剂包含大量作用机理不同的单克隆抗体，优化治疗方案往往是医生面临的挑战之一。

药企往往推荐比较传统的给药方案：采用同一剂量治疗所有病人。但是一项最新的医学研究综述表明不同病人血液中的生物制剂浓度差别较大，这可能影响治疗疗效。因此现在需要修正这种传统的给药理念：医生应该优化不同病人的给药剂量，以个性化治疗提高治疗效果。

"这些药物广泛使用，因此很有必要研究可能影响血清药物浓度的因素及共变量，这有利于我们优化或预测药物代谢动力学，"作者在这篇发表在《英国临床药理学杂志》的综述中写道。"更重要的是，在临床上使用群体性药代动力学模型有利于我们为病人选择疗效最佳且费用较低的给药剂量。"

6. J Immunol：类风湿性关节炎发病新机制

doi: 10.4049/jimmunol.1502656

类风湿性关节炎（RA）是一类慢性的系统性炎症，主要影响大关节处的滑液膜，尽管自体免疫CD4 T细胞以及失调的B细胞稳态是引发RA的主要因素，但其中的精细分子机制仍不清楚。最近的基因组相关分析鉴定出PTPN22基因所表达蛋白的一类单核苷酸突变R619W是引发RA以及其它自体免疫性疾病的关键原因。

PTPN22编码一类磷酸酶，它在T细胞中的功能研究的比较清楚：PTPN通过将T细胞信号通路中的关键分子去磷酸化（包括Src家族蛋白，ITAM基序，ZAP70以及Vav）而抑制TCR的信号活性。PTPN22缺失突变的小鼠相比野生型TCR信号活性有明显增强，PTPN22 R619W转基因小鼠与突变体小鼠有相似的表型，只是反应强度相对较弱。

虽然PTPN22缺失或突变引发的自体免疫效应与其磷酸酶活性有关，但其中精细的分子机制并不清楚。体外实验鉴定出一系列PTPN22的下游靶蛋白，但在生理条件下哪一类蛋白对自体免疫疾病的发生有影响并不清楚。

为了研究这一问题，来自爱丁堡大学的Rose Zamoyska课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者选择SKG小鼠进行研究。SKG小鼠具有ZAP70缺陷表型，因此能够容易引导产生RA的表型。另外，SKG小鼠T细胞在胸腺中的阳性选择与阴性选择具有明显的缺陷。与此相反，PTPN22缺失突变的小鼠虽然在CD4的选择方面有一点增强，但其阴性选择过程则没有明显的影响。因此，作者们希望了解PTPN22的缺失能够提高SKG小鼠的胸腺选择过程。

通过对SKG小鼠以及PTPN22缺失突变的SKG小鼠进行研究，作者发现PTPN22的缺失不能影响SKG小鼠胸腺选择过程。

进一步，作者通过体外实验证明双突变小鼠相比SKG小鼠其CD4 T细胞的反应能力有明显升高。而相比之下，Treg细胞的数量与功能则没有受到PTPN22的缺失的影响。

最后，作者利用甘露糖引导PTPN22缺失突变SKG小鼠与对照SKG小鼠产生RA，之后作者比较了两类小鼠的疾病发生情况。结果显示，突变体小鼠的疾病严重程度明显低于对照组。进一步，作者发现双突变的小鼠体内T细胞向Th17方向分化能力相比对照组有明显降低，这也许导致了小鼠对RA的敏感程度以及疾病严重程度的下降。

7. Nat Commun:寄生虫激活免疫或可抑制类风湿性关节炎

doi:10.1038/ncomms11596

上周来自德国的科学家们在国际学术期刊Nature Communication上发表了一项最新研究进展，他们发现寄生虫感染激活的特定免疫反应可以帮助治疗小鼠的类风湿性关节炎。这项研究对于人类类风湿性关节炎的治疗也有一定提示意义。

类风湿性关节炎是一种影响关节的自身免疫性疾病。与类风湿性关节炎相关的Th1和Th17这两种免疫反应本身具有对抗细菌和病毒的作用，但是在类风湿性关节炎患者中它们会攻击病人的软骨，造成组织损伤，炎症和疼痛。如何阻断类风湿性关节炎疾病中免疫细胞对自身的攻击一直不是很清楚，而寄生虫感染与关节炎之间的关系以前也尚未建立。

在这项最新研究中，Aline Bozec和她的研究团队给每组小鼠进行了多种实验在小鼠中诱发了关节炎，然后让其中的一部分被巴西日圆线虫（Nippostrongylus brasiliensis）这种寄生虫感染，来研究小鼠的免疫反应。他们把感染后的小鼠和对照组进行了比较，发现寄生虫感染可以保护小鼠不受关节炎的困扰，并且这种保护受到Th2特定免疫反应的调节，这种免疫反应由寄生虫激活，之前研究已经证明Th2免疫反应能够促进组织修复和抑制炎症反应，在这项研究中研究人员发现Th2免疫反应能够有效抵消导致关节炎的Th1和Th17两种免疫反应。研究者同时发现在20个患有关节炎的人类患者的膝关节组织样本中存在Th2免疫反应的细胞成分，这表明即使在没有寄生虫感染的情况下，这些免疫反应已经参与了对关节炎病理的抑制。

这些结果表明，通过使用类似疫苗的刺激物来激活Th2免疫反应，将有助于开发新的类风湿性关节炎治疗方法。

8. J immunol：PTPN22调节类风湿性关节炎分子机制

doi:10.4049/jimmunol.1502656

类风湿性关节炎（RA）是一类慢性的系统性炎症疾病，它对主要关节的滑液膜具有重要影响。虽然我们已知自体免疫性CD4 T细胞以及B细胞是介导RA的主要因素，但其中的分子机制研究的还不够清楚。最近研究指出PTPN22（protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22）的突变能够对RA的发病产生影响。

PTPN22是一类去磷酸化酶，它能够通过去磷酸化一些关键的信号分子从而负向调节TCR的信号传递，其中包括Lck、TCR z链中的ITAM结构基序、CD3、ZAP-70等等。PTPN22的缺失突变能够引发TCR的过度激活。虽然单独敲掉PTPN22的小鼠并不会产生自体免疫反应，但是与CD45基因的突变结合则能够引发明显的自体免疫病。这说明PTPN能够与其它基因协同调节T细胞的激活。

理论上PEPN22的缺失引发的自体免疫疾病与它的去磷酸化活性不无关系，但其中的分子机制还没有得到充分的论证。对此，来自英国爱丁堡大学的Rose Zamoyska课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者选用了ZAP-70（SKG）小鼠进行试验。该小鼠ZAP-70的活性遭到部分破坏，因此TCR的信号通路受到了一定程度的阻断，而且该小鼠出现了CD4 T细胞介导的自身免疫疾病。

在SKG小鼠中，TCR信号的阻断能够影响胸腺的阳性选择与阴性选择过程。作者将SKG小鼠中的PTPN22敲除，并观察了小鼠的胸腺T细胞选择是否会发生改变。结果显示，这一突变并不会影响SKG小鼠的T细胞胸腺选择过程。

由于PTPN22能够调节ZAP-70的活性，作者比较了SKG小鼠T细胞以及SKG-PTPN22 ko小鼠的T细胞在激活之后下游的信号传递情况。结果显示，SKG小鼠相比野生型小鼠在激活之后胞内钙信号的强度明显降低，而双突变小鼠的钙信号相比SKG小鼠有一定程度的恢复。

之后，作者希望了解在PTPN22突变之后TCR的储藏库是否会发生变化。通过测序以及后续的统计分析，作者发现SKG小鼠以及双突变小鼠TCR的储藏库十分相近，然而双突变小鼠T细胞的反应活性会相对较高。

另一方面，作者发现PTPN22的缺失突变能够缓解SKG小鼠先天的风湿性关节炎症状。然而，PTPN22的缺失并不会影响体内Treg的数量或者活性。

最后，作者发现SKG小鼠患有甘露糖引发的风湿性关节炎的原因之一是体内T细胞向Th17分化的能力提高，而PTPN22的缺失使得这一分化受到了抑制。这也是炎症症状得以减轻的原因。

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