关于中国幼年特发性关节炎治疗进展,来自APLAR的声音

文 / 医学界风湿频道
2021-09-03 00:31

*仅供医学专业人士阅读参考

如何保护祖国的花朵?也许你需要了解一下生物制剂。

第23届亚太风湿病联盟(APLAR)年会已顺利闭幕,本届大会特设儿童风湿免疫性疾病讨论专题,作为APLAR儿科学组中国区唯一委员及受邀专家,首都医科大学风湿学系主任、国家儿童医学中心北京儿童医院风湿科科主任李彩凤教授出席大会,并做关于生物制剂在中国儿童特发性关节炎(JIA)中应用的主题讲座及专题讨论互动。

特发性?JIA是一种特别的关节炎吗?

JIA是指一组病因不明,16岁以前起病,持续6周及以上的慢性关节炎,同时需除外其他疾病所致。2001年国际风湿病联盟(ILAR)将JIA分为全身型、少关节型、RF阴性多关节型、RF阳性多关节型、银屑病性关节炎、与附着点炎症相关的关节炎及未分化的幼年特发性关节炎共7种类型。其中,少关节型又分为持续型及扩展型两个亚类。JIA全球发病率约为1.6~23/100000,患病率约为3.8~400/100000。我国2010年由李彩凤教授牵头的儿童风湿病工作协作组研究数据显示,JIA患病率为10/100000。

图1:JIA的ILAR分型国外研究结果显示,JIA少关节型发病率最高,而日本以全身型多见。我国根据6家医院初步统计数据(共2914例)显示,少关节型更常见。JIA作为最常见儿童风湿性疾病,以慢性关节炎为主要特征,可伴有全身多系统受累,导致严重并发症,也是儿童期致残的主要原因。其中巨噬细胞活化综合征、生长发育障碍、关节残疾、肺动脉高压以及间质性肺炎等严重并发症严重影响患儿生存、生活质量。随着对JIA研究机制的不断深入,基于主要致病因子的生物靶向治疗在JIA中得以广泛应用,显著降低了JIA患者的致残率,明显改善疾病预后。

生物制剂在JIA的应用“进化史”

历史上,JIA的治疗方案更迭颇多。从上世纪60年代开始,JIA的基础治疗是传统改善病情抗风湿药(csDMARD),生物类改善病情抗风湿药(bDMARD)的出现,丰富了JIA的治疗选择,给JIA患儿更多机会降低传统药物的全身性副作用。

图2:JIA的治疗更迭简史[1]2018年Ravelli等最新研究结果[2]显示:JIA的主要治疗目标是达到临床缓解,即包括关节外表现在内,炎症指标或临床症状消失;对于长病程的JIA患者而言,维持低疾病活动度是治疗目标。对于已达到治疗目标的患者,应持续监测病情以维持治疗效果。李彩凤教授在发言中指出,美国风湿病学会(ACR)在2011年发布,2013年及2019年更新的JIA治疗指南推荐在传统治疗基础上,针对不同JIA亚型选择适当的生物制剂(各型推荐等级不同)。2011年ACR指南中,JIA的药物治疗方案为:
  • 非甾体抗炎药(NSAID)→csDMARD→生物制剂→更换其他生物制剂

2019年ACR指南中,各线治疗则推荐以下选择:
  • NSAID+csDMARD→生物制剂→更换其他种生物制剂

2019年ACR参会专家建议:如果多关节型JIA患者,存在预后不良因素或者高风险关节受累(如颈椎、腕关节和髋关节),生物制剂可作为首选治疗药物之一。其中,多关节型JIA的预后不良因素包括:
  • RF阳性;
  • 抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体阳性;
  • 关节损伤。
目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗JIA的生物制剂如图3所示。

图3:欧美获批治疗JIA的生物制剂(更多信息可点击网址查看:https://clinicaltrials.gov/;https://www.nih.gov/health-information/nih-clinical-research-trial-you/)国内儿童风湿病领域,自2006年以后开始将生物制剂用于JIA治疗,目前主要生物制剂种类包括阿巴西普、阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、托珠单抗和司库奇尤单抗(图4)。

图4:我国获批治疗JIA的生物制剂

中国数据:9家医院JIA生物制剂使用现状

国内的真实世界研究中,JIA患者的治疗方案选择、缓解期用药调整及生物制剂治疗的现状又是怎样呢?李彩凤教授会上分享了来自国内7省市9家医院的4724例JIA患者的临床数据。

图5:中国JIA生物制剂使用情况数据来源分布总体而言,国内4省市5家医院的数据统计结果显示,2759例JIA患者中,分别有206例全身型JIA、221例少关节型JIA、292例多关节型JIA和257例与附着点炎相关型JIA患者,在传统治疗方案的基础上,疾病仍未得到完全缓解,则需要联合生物制剂加强治疗。上海复旦大学儿童医院近15年的统计数据显示(共1100例),曾经或正在接受生物制剂治疗的患者中,依那西普(78%)是使用最多的生物制剂,其次是托珠单抗(14%)、阿达木单抗(6%)和英夫利西单抗(2%),临床有效率分别是80%、93%、87%和89%。上述统计结果,与JIA亚型、疾病活动度、预后不良因素及合并症等不同有关,不能一概推而广之。 上海仁济医院近10年统计结果显示(共856例),少关节型JIA是该中心最常见的JIA亚型。约49.6%的与附着点炎症相关型JIA患者(78例)曾接受生物制剂治疗,难治性多关节型和全身型JIA患者中分别有5.3%(13例)和19.4%(15例)有接受生物制剂治疗的经历,临床有效性达到100%。 西安儿童医院近6年统计数据显示(共341例),与单纯传统化学DMARDs治疗相比,科学联合应用生物制剂治疗,有助于促进疾病缓解尽快达标。本组患儿治疗后1年达到ACR Pedi70的患者占81.4%。乌鲁木齐儿童医院426例JIA患者的临床数据表明,综合活动性关节数、炎症指标及预后不良因素等多因素,制定生物制剂联合治疗方案,随访1年后92%的患者达到ACR Pedi50缓解。河南省儿童医院369例JIA的临床资料显示,应用生物制剂治疗1年后,79.5%的患儿得到ACR Pedi70临床缓解。

厦门大学第一医院191例JIA的资料显示,少关节型JIA分布最多(38%),其次分别是全身型JIA(27%)、与附着点炎症相关的JIA(18%)、多关节型JIA(15%)和未分化型JIA(2%)。在多关节型JIA中,RF阴性多关节型JIA(79%)多于RF阳性多关节型JIA(21%)。

浙江大学儿童医院近3年数据统计显示,共191例接受生物制剂治疗,其中23例全身型JIA患儿应用托珠单抗;非全身型JIA患者中(168例),TNF抑制剂使用率最高;随访半年的研究结果显示,其中92例患儿可达到ACR Pedi50缓解。首都儿科研究近5年数据统计显示(共540例),37%的JIA患者接受生物制剂治疗,其中70%的患者治疗有效,20%的患者在药物减量过程中出现疾病复发,10%的患者生物制剂治疗无效。这也为临床医生更好地把握生物制剂适应证及治疗时机,提出了更高的要求——JIA的T2T治疗仍然在路上。生物制剂为医生提供了新型治疗手段,但如何充分发挥其抗炎疗效,减少耐药或不应答,仍是待解决的临床问题。北京儿童医院近4年688例JIA真实世界研究结果表明,约57%的JIA患者(391例)病情缓解不达标时,接受生物制剂治疗。生物制剂种类包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、托珠单抗、戈利木单抗、利妥昔单抗、和司库奇尤单抗;小分子靶向药如巴瑞替尼、托法替布用于治疗以全身炎性反应显著伴活动性关节炎为主的ERA、pJIA和sJIA患儿。对于不同亚型的JIA而言,83.7%的RF阳性pJIA、59.8%的少关节型JIA和55.8%的ERA患者接受生物制剂治疗。在sJIA患者中,托珠单抗应用最为普遍,而少关节型、RF阴性pJIA、ERA患者中使用最广泛的生物制剂为依那西普。安全性方面的研究结果显示,以肝功能损害、呼吸道感染及结核感染为最常见,上述不良反应为可逆性损伤,对症治疗后可以治愈。小结:JIA是中国儿童常见的慢性关节炎,通过9家医院的JIA数据资料显示,少关节型为JIA我国最常见亚型。约有46%的JIA患者,在传统治疗方案基础上,疾病活动性控制欠佳或不能达标治疗时,接受了生物制剂联合治疗方案。更值得关注的是,早期诊断、准确判断疾病活动度、评估预后不良因素,及时选择适宜的综合治疗及靶向治疗方案,是改善JIA患儿预后的重要因素。面对众多的JIA患儿,未来需要进行更多、更大规模的临床研究及真实世界研究,以期更全面地了解中国JIA患者流行病学规律,探索适合中国儿童的精准诊治方案、预后评价体系及慢病管理体系。

李彩凤 教授
  • 主任医师,教授,博士生导师

  • 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科主任

  • 首都医科大学风湿病学系主任

  • 中华风湿病学会常务委员

  • 北京风湿病学会副主任委员

  • 中国医师协会风湿病专科委员会常务委员、儿童风湿病学组组长

  • 北京医师协会风湿免疫专科医师分会副会长

  • 中华儿科学会委员及风湿病学组组长

  • 海峡两岸医药卫生交流协会风湿病委员会儿科分会主任委员

  • 福棠儿童医学发展研究中心风湿免疫专业委员会主任委员

  • 中国中药协会风湿免疫病药物研究专业委员会常务委员

  • 中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会第一届委员会常务委员

  • 儿科风湿病国际研究组织(PRINTO)委员、APLAR儿科学组委员等

参考文献:[1]Hinze C,Gohar F,Foell D.Management of juvenile idiopathic arthritis:hitting the target[J].Nature Reviews Rheumatology,2015,11(5):290-300.[2]Ravelli A,Consolaro A,Horneff G,et al.Treating juvenile idiopathic arthritis to target:recommendations of an international task force[J].Annals of the rheumatic diseases,2018,77(6):819-828.本文首发:医学界风湿免疫频道
本文作者:桂枝本文原创 欢迎转发朋友圈- End -