风湿性疾病围妊娠期如何规范用药？CRA最新指南来啦！
*仅供医学专业人士阅读参考
风湿性疾病的发病机制、分类标准、靶向治疗、妊娠管理等方面进展日新月异，亟待将诊疗规范更新和统一。2021年，由中华医学会风湿病学分会编写的《风湿病诊疗规范（2021）》即将正式出版。
值此中华医学会风湿病学分会第二十五次学术会议在深圳召开，为了让更多未能参会的风湿同仁也能“适逢其会、身历其境”，医学界将在CRA会议现场内搭建【名医功夫茶，走近CRA】直播采访间，邀请风湿领域大咖、青年风湿医生一起品茗问道，分享本次CRA的精粹，表达专业见解，说不定收获“与君一席话，胜从十年医”的惊喜！
1．风湿性疾病患者需在病情稳定的前提下计划妊娠，并与专科医生充分沟通，共同决定治疗方案。2．女性患者在备孕期需停用沙利度胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺和来氟米特等药物，可酌情选用糖皮质激素、羟氯喹、钙调磷酸酶抑制剂、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、秋水仙碱、非甾体抗炎药、TNF抑制剂、阿司匹林、肝素和静脉注射免疫球蛋白。3. 男性风湿性疾病患者在生育准备期不能应用环磷酰胺和沙利度胺，可以继续使用的药物包括硫唑嘌呤、秋水仙碱、羟氯喹和TNF抑制剂。风湿性疾病（rheumatic diseases, RDs）是一大类主要累及关节及其周围组织的系统性疾病，所涵盖的病种包括系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）、系统性硬化症（SSc）、特发性炎性肌病（IIM）、系统性血管炎、脊柱关节炎等。部分RDs发病高峰阶段为育龄期，常需长期用药维持疾病稳定，在妊娠期常难以避免使用相关药物。此外，女性RDs患者妊娠期间可能面临病情波动或恶化的风险，风湿免疫科医生接诊育龄期患者时，需与其沟通妊娠计划、告知妊娠期注意事项及药物使用的母婴安全性问题。在疾病稳定的前提下，患者应在风湿免疫科、妇产科、新生儿科等专科医生共同指导下合理规划生育事宜。围妊娠期药物的使用需兼顾维持母体病情稳定和保证胎儿安全两方面问题，根据妊娠不同阶段、母体病情、药物安全性及药物是否通过胎盘屏障等多方面因素，及时调整治疗方案。本文将提供RDs患者备孕期、妊娠期及哺乳期常用药物的安全性建议，但具体治疗方案应依据个体化和多学科协作制定。女性风湿性疾病患者
围妊娠期应避免使用可能导致胎儿畸形的药物，风湿免疫科医生需根据RDs患者的病情和妊娠计划，合理规划用药。表1列出RDs患者备孕期和妊娠期应该避免使用的药物及计划妊娠前建议停药的时间。
表1 女性风湿性疾病患者在备孕期和妊娠期避免使用的药物
女性风湿性疾病患者01. 糖皮质激素
糖皮质激素是治疗RDs的主要药物之一，其与妊娠不良事件的相关性报道不一。建议在疾病稳定、无重要脏器累及的前提下，泼尼松≤10mg/d（或等效的其他不含氟的糖皮质激素，见表2）时考虑妊娠。如果在妊娠期出现疾病活动，经过风湿免疫科专科医生评估，与患者及家属共同决定继续妊娠时，可增加糖皮质激素剂量，并适当加用妊娠期相对安全的免疫抑制剂。当胎儿因母体存在抗Ro/SSA和（或）抗La/SSB抗体而出现一度或二度心脏传导阻滞时，可考虑使用地塞米松4mg/d，直至终止妊娠。在妊娠后期，为促进胎儿肺成熟，也可选用地塞米松。在终止妊娠时，酌情调整激素剂量。
对于自然分娩的患者，在原使用糖皮质激素的基础上，在产程启动时静脉输注氢化可的松25mg，次日恢复原口服剂量。对于剖宫产手术的患者，在原使用糖皮质激素的基础上，在术中静脉输注氢化可的松50~75mg，术后第1天使用氢化可的松20mg，每8小时一次，术后第2天恢复原口服剂量。医生可根据具体情况在围手术期选择其他糖皮质激素剂量调整方案。为控制疾病活动，部分RDs患者需要在分娩后继续使用糖皮质激素。在使用糖皮质激素时，可以进行哺乳，但如果泼尼松≥20mg/d，应丢弃服药后4小时内所产生的乳汁。此外，使用糖皮质激素治疗的过程中，建议补充钙和维生素D。
表2 常用糖皮质激素的剂量换算
02. 羟氯喹
多项研究支持了羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）对RDs患者妊娠的益处，包括可能降低SLE孕妇的早产率、减少狼疮复发、降低胎儿不良结局的发生风险等。有妊娠计划的患者可使用HCQ治疗SLE、RA、SS等RDs，建议妊娠期持续用药。抗Ro/SSA和（或）抗La/SSB抗体阳性的女性患者在妊娠期间使用HCQ（0.2~0.4 g/d，分2次服用），可能降低胎儿先天性心脏传导阻滞的风险。HCQ可分泌进入乳汁，但远低于安全阈值，因此哺乳期可以使用HCQ。眼科并发症是HCQ的主要不良反应，如患者在用药期间诉有视力、视野、色觉等变化，应及时进行眼科评估。长期用药患者宜定期进行眼科检查。03. 钙调磷酸酶抑制剂
RDs患者主要使用的钙调磷酸酶抑制剂包括环孢素(cyclosprine, CsA)和他克莫司（tacrolimus，TAC），用于治疗SLE、IIM、SS、难治性RA等疾病。妊娠期使用3~5mg/（kg·d）的CsA或2~3 mg/d的TAC可能不增加胎儿畸形的风险，但可能增加妊娠期高血压、子痫和妊娠期糖尿病的发生率。长期稳定服用CsA或TAC的患者在围妊娠期不需要转换为其他药物。局部使用TAC外用制剂时，可以母乳喂养，但不能将外用制剂局部应用于乳房。使用CsA和TAC的过程中，需监测血压、肾功能和血钾水平，并注意与合并用药之间的相互作用，必要时监测血药浓度。04. 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）是RDs患者围妊娠期相对安全的免疫抑制剂，常用剂量为1.5~2.0 mg/（kg·d）。哺乳期尽量避免服用AZA，其但代谢产物6-巯基嘌呤在母乳中的含量低于母亲体重调整剂量的1%，因此，如病情需要必须不能停药，则可以酌情继续使用，并建议丢弃服药后4小时内所产的乳汁。建议密切监测血常规，以早期发现可能的骨髓抑制的副作用。05.柳氮磺吡啶
柳氮磺吡啶（sulphasalazine，SSZ）主要用于治疗RA和伴有外周关节炎的脊柱关节炎。SSZ可通过胎盘屏障，但可能不增加流产、低出生体重儿或先天性畸形的风险。最大剂量可用至2g/天。如果用量＞2g/天，新生儿发生中性粒细胞减少症或再生障碍性贫血的几率可能增加。SSZ可抑制二氢叶酸还原酶，使用该药的妊娠患者需补充叶酸（妊娠期常规补充的剂量即可）以降低胎儿唇裂、心血管畸形及尿道畸形等风险。哺乳期患者使用SSZ，对健康的足月新生儿可正常哺乳，但对早产儿、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿以及高胆红素患儿哺乳需谨慎。如服用大剂量SSZ（3g/天）并母乳喂养，婴儿可能出现出血性腹泻。当母乳喂养的婴儿出现顽固性腹泻或出血性腹泻时，母亲应暂停哺乳或停用SSZ。06. 秋水仙碱
秋水仙碱是一种抑制有丝分裂的生物碱类药物，具有抗炎、抗纤维化作用，在RDs中常用于治疗痛风、家族性地中海热、白塞病、SSc等。秋水仙碱可以通过胎盘，并作用于有丝分裂过程，曾被认为可能致畸。然而，多个家族性地中海热患者的队列研究表明，在妊娠期间服用秋水仙碱不会显著增加胎儿畸形或流产的发生率。RDs女性患者在备孕期和整个妊娠期都可以使用秋水仙碱。秋水仙碱在乳汁中浓度较低，在哺乳期使用相对安全。为谨慎起见，也可以在服用秋水仙碱12小时后开始母乳喂养。
07. 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）在RDs中应用广泛，如RA、脊柱关节炎等，通过抑制环氧合酶（COX）的活性而阻断前列腺素的产生，其主要作用为解热、镇痛和抗炎。NSAIDs与不良妊娠的关系尚无定论。有研究表明育龄期女性使用NSAIDs可能出现短暂性不孕，因而对于受孕困难的女性，备孕期间应尽量避免使用。
在孕早期，使用NSAIDs可能造成羊水产生过少以及自然流产的风险增加，此阶段应尽量避免使用NSAIDs。在孕中期，使用NSAIDs相对安全，首选非选择性COX抑制剂。在此阶段使用NSAIDs仍存在胎儿肾功能障碍、羊水过少的风险，通常在用药数日至数周后出现，大部分情况下停用NSAIDs可恢复。因此，如孕中期必须使用NSAIDs，应尽可能采用最小有效剂量和最短使用时间。
进入妊娠晚期后，使用NSAIDs可显著升高胎儿动脉导管早闭的风险，应避免使用。当布洛芬使用剂量不超过1600mg/d时其乳汁分泌量低，为哺乳期首选的NSAIDs 。哺乳期应用NSAIDs的安全性数据相对有限 ，少量资料显示大部分NSAIDs很少通过乳汁分泌。
08. 肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂
TNF抑制剂常用于治疗RA和脊柱关节炎。妊娠期使用TNF抑制剂不增加不良妊娠事件和新生儿缺陷的发生率，且不增加新生儿发生严重感染的风险，因此TNF抑制剂对于妊娠期是相对安全的药物。另外，妊娠期停用TNF抑制剂可能增加围产期或产后疾病复发加重的风险，在备孕期和妊娠期可根据病情继续使用TNF抑制剂。妊娠期首选的TNF抑制剂为培塞利珠单抗，由于培塞利珠单抗不含Fc段，所以它在妊娠期极少通过胎盘转运，该药可以在整个妊娠期使用，不需要调整剂量。而其他TNF抑制剂（包括依那西普、注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗等）含IgG1 Fc段，在妊娠期（特别是在妊娠晚期）的胎盘转运率较高，因此，含Fc段的TNF抑制剂需在妊娠晚期停药，以减少药物进入胎儿循环对胎儿所造成的潜在风险，具体停药时间依据药物半衰期的不同而有所差异。对于妊娠期有TNF抑制剂暴露的新生儿，在出生后的6个月内应避免接种减毒活疫苗，以免继发感染。对于哺乳期女性，使用所有类型的TNF抑制剂均可进行哺乳。09. 阿司匹林
阿司匹林在妊娠期RDs患者中通常使用的剂量为小剂量（50-100mg/d），单用或者与低分子肝素联用，具体剂量需根据患者的药物耐受性、有无阴道出血及体重等情况进行调整。在RDs中，单用阿司匹林可用于抗磷脂抗体（aPL）阳性且未满足产科或血栓性 APS 标准的孕妇，整个妊娠期都需要使用，也可用于SLE患者以降低妊娠期高血压的发生风险。对于产科APS的患者，在妊娠期间应使用小剂量阿司匹林和低分子肝素联合治疗。孕36周或计划分娩前1周停用阿司匹林，避免因继续使用阿司匹林而引起的分娩过程中及产后出血。10.肝素/低分子肝素
对于原发和继发性APS患者，妊娠期常需使用低分子肝素/肝素或与小剂量阿司匹林联用，根据病情选择预防剂量（每日1次）或治疗剂量（每日2次）低分子肝素。确定妊娠后尽早开始给药，部分反复流产的APS患者可在计划受孕当月月经干净后开始给予预防剂量，且全妊娠期使用，分娩前 24~48h停药，分娩后12~24h继续给药。对于产科 APS 患者，全妊娠期使用小剂量阿司匹林和预防剂量低分子肝素联合治疗，产后继续使用预防剂量低分子肝素2-12周。
对于血栓性 APS 的孕妇，全妊娠期间以及产后6-12周使用小剂量阿司匹林和治疗剂量低分子肝素，孕前使用抗凝药物者产后6-12周后恢复原长期抗凝方案。对于不满足产科APS 标准的仅aPL阳性患者，不需要使用预防剂量低分子肝素。
低分子肝素具体剂量如下：预防剂量如那屈肝素钙注射液2850 IU (0.3 mL) 皮下注射每日一次，或达肝素钠注射液5000 IU (0.5 mL) 皮下注射每日一次，或依诺肝素钠注射液 4 000 IU (0.4 mL) 皮下注射每日一次；治疗剂量如那屈肝素钙注射液 0.01 mL/kg (95 IU/kg) 皮下注射每日两次，或达肝素钠注射液100 IU/kg 皮下注射每日两次，或依诺肝素钠注射液100 IU/kg 皮下注射每日两次。
11. 静脉注射免疫球蛋白
RDs患者围妊娠期可安全应用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）。IVIG具有调节淋巴细胞免疫功能、抑制B细胞和抗体功能、封闭Fc受体、抑制补体功能、抑制NK细胞的活性等作用。此外，免疫球蛋白IgG-F(ab)'2段的微生物抗原特异结合特性可为机体提供被动免疫。IVIG在RDs患者妊娠期病情活动或难治性APS可以使用，剂量及疗程目前尚无统一方案，多数应用为0.4mg/kg/d，持续3-5天，间隔3-4周1次。
女性风湿性疾病患者妊娠期01. 生物制剂
白介素6受体拮抗剂：托珠单抗是重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体的单克隆抗体,主要用于治疗RA和全身型幼年特发性关节炎。目前托珠单抗在RDs妊娠患者中应用的安全性数据尚不充分，不建议妊娠期患者使用托珠单抗。对于备孕期患者，建议停用托珠单抗3个月后再妊娠。对于正在使用托珠单抗的意外怀孕者，建议停用托珠单抗。由于托珠单抗分子量较大，预计乳汁中浓度较低，但尚不明确其在哺乳期应用的安全性。
白介素17抑制剂：司库奇尤单抗是一种全人源化IL-17A拮抗剂，主要用于强直性脊柱炎、银屑病和银屑病关节炎患者。动物研究没有发现司库奇尤单抗对妊娠、胚胎发育、分娩或产后发育有直接或间接的有害影响，但目前缺乏妊娠期和哺乳期妇女使用司库奇尤单抗的相关数据，妊娠期和哺乳期女性应避免使用司库奇尤单抗。司库奇尤单抗的药物半衰期为27天，有生育能力的女性应在治疗期间和治疗后至少20周内采用有效的避孕方法。用药期间如发现妊娠，应停用该药。
利妥昔单抗（rituximab, RTX）：利妥昔单抗是一种抗CD20的人鼠嵌合性单克隆抗体，临床用于治疗难治性重症SLE、难治性RA、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎等自身免疫性疾病。有限的研究数据未显示药物增加新生儿畸形的风险，但在孕中期和孕晚期用药可能导致新生儿B细胞减少和全血细胞减少。建议在计划受孕前6个月停止RTX治疗，仅当RTX对妊娠期RDs患者的潜在益处大于风险时考虑使用该药物，尤其在孕中期和晚期尽量避免使用。关于使用RTX治疗期间是否哺乳的问题存在争议，尚无文献报道母乳中是否可检测出RTX，部分专家不建议用药期间母乳喂养。但RTX是一种大分子的药物，随乳汁分泌的可能性较小，也有专家建议可酌情考虑母乳喂养。
贝利尤单抗：贝利尤单抗是一种针对可溶性人B淋巴细胞刺激因子的特异性人源化单克隆抗体，主要用于治疗SLE。由于贝利尤单抗在围妊娠期使用的安全性尚无定论,育龄期女性在治疗期间和治疗结束后至少4个月内应采取有效避孕措施。目前缺乏该药物通过乳汁分泌的研究数据，使用贝利尤单抗的患者建议暂停哺乳。
阿巴西普：阿巴西普是由CTLA-4胞外区与人源化IgG1 Fc段组成的可溶性融合蛋白，是一种选择性T细胞共刺激信号调节剂。阿巴西普通过与抗原提呈细胞表面的CD80/CD86结合，阻止其与T细胞表面的CD28相互作用，抑制自身抗原诱导的T细胞活化，减弱下游炎症反应而发挥治疗作用，主要用于治疗RA。虽然前期动物实验未显示该药生殖毒性的证据，但由于缺乏妊娠期和哺乳期的安全性用药数据，不建议在妊娠期和哺乳期使用该药。育龄期女性自开始使用阿巴西普至最后一次给药结束后14周内，应当采取有效的避孕措施。接受阿巴西普治疗期间应停止哺乳，如需哺乳，应与末次给药至少间隔14周。
02. 小分子靶向药物
以Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂（托法替布、巴瑞替尼）为代表的小分子靶向药物已获批治疗RA。该类药物通过抑制JAK磷酸化，阻断JAK–STAT信号通路，直接或间接抑制IL-6、IL-21、TNF-α等炎性细胞因子的产生和免疫细胞的活化。由于JAK–STAT信号通路在细胞黏附和细胞极化过程中发挥重要生理作用，该类药物可能影响胚胎早期发育过程。且此类药物为小分子化合物，故而推测药物可能通过胎盘转运和乳汁分泌。在RA、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等疾病的大规模临床药物观察中，少部分患者发生药物妊娠期暴露，随访妊娠结局，妊娠不良事件和新生儿缺陷发生率较低。但现有数据不足以确立药物相关的重大出生缺陷、流产或其他母体及胎儿不良结局风险，故而不建议在妊娠期使用该类药物，育龄期女性在接受治疗时和结束治疗后至少4周内应采用有效避孕手段。因无法排除其对新生儿和婴儿可能造成的风险，如严重感染，不应在哺乳期使用该类药物。 男性风湿性疾病患者男性RDs患者在生育准备期可以继续使用的药物包括AZA、秋水仙碱、HCQ和各种TNF抑制剂。SSZ可能导致男性可逆性精子缺乏，如发生受孕困难需在备孕前3月停用。甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯等药物的安全性尚不明确。不能使用的药物包括环磷酰胺和沙利度胺，环磷酰胺在备孕前至少停用12周，沙利度胺在备孕前至少停用4周。除TNF抑制剂外的多种生物靶向药物在男性生殖方面安全数据有限，目前尚不推荐应用。 部分RDs患者妊娠属于高危妊娠。对于有妊娠计划的RDs患者，风湿免疫科医生一方面需仔细评估患者目前病情、用药等情况是否具备妊娠的条件，另一方面应就妊娠本身及用药可能对患者和胎儿的影响与患者及家属进行充分沟通；同时，风湿免疫科医生需与妇产科、生殖科、新生儿科等相关学科针对患者的个体情况密切合作、制定个体化病情监测及治疗方案，以期获得最佳妊娠结局。本文基于目前已有的循证医学证据为RDs患者的妊娠期用药提供了一般性建议，可能随着后续循证医学证据的更新发生变化，临床医生应根据具体临床情况酌情调整治疗方案。