难治性RA患者的临床用药难题，这个病例对你是否有所启示？| 例例声辉

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难治，但并非无解

类风湿关节炎（RA）是风湿免疫科常见的慢性进展性疾病，其早期临床表现不甚明显，但随着病程延长、病情进展，患者可逐渐出现软骨和骨质的破坏，导致关节畸形和功能障碍。抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体作为一种自身抗体，对RA早期诊断具有较高的敏感性和特异性。有研究指出，抗CCP抗体阳性与骨关节破坏程度有关，其滴度越高，患者的骨侵蚀进展越快。因此，高滴度抗CCP抗体是RA患者预后不良的预测因素之一[1]。我国数据显示，即使规范使用改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的RA患者已经超过80%，但能够达到临床缓解的比例仍然不足30%[2]。对于难治性RA患者，治疗达标率或缓解率更低，治疗药物选择也更加困难。那么，对于这些难治性RA患者，我们该如何调整治疗方案？本期，我们邀请上海交通大学医学院附属仁济医院南院风湿免疫科顾立扬医生介绍一例阿巴西普治疗难治性RA的病例。

经典病例抢先看

患者基本情况：女性，76岁主诉：多关节肿痛5年现病史：2015年底出现双手/足多关节肿痛，伴低热（37.5℃），查血沉（ESR）及C-反应蛋白（CRP）水平上升，抗CCP抗体阳性，诊断为RA；具体治疗经过见下述“既往治疗方案及疗效”内容。2020年10月27日入院治疗。既往病史：2017年因外伤行T11椎体成形术；2018年9月带状疱疹史；否认高血压、糖尿病病史，否认吸烟饮酒史。入院查体：体温（T）36.2℃，脉搏（P）82次/分，呼吸（R）20次/分，血压（BP）158/84 mmHg。神清，精神可，浅表淋巴结未及肿大，心律齐，未及杂音，双肺呼吸音清，未及干湿啰音，腹软，无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢浮肿。双手关节S+T++，双膝关节S++T++。实验室检查：①血常规：白细胞（WBC）13.16×109/L↑、中性粒细胞（N）87.1%↑、血红蛋白（HB）97g/L↓、血小板（PLT）527×109/L↑；②生化：白蛋白 32.7g/L↓、谷丙转氨酶（ALT）18 IU/L、谷草转氨酶（AST） 19 U/L、乳酸脱氢酶 260 U/L↑、总胆红素 8.1 μmol/L、肌酐 81 μmol/L；③自身抗体：类风湿因子（RF）6370 IU/ml↑、抗CCP抗体>300.0 U/ml；入院诊断：RA（高疾病活动度，DAS28-CRP为5.96）、骨质疏松、胸椎骨折成形术后、带状疱疹后遗症

治疗经过及疗效

图1：患者既往治疗过程

•2015年，被诊断为RA。应用醋酸泼尼松（Pred）+来氟米特（LEF）+甲氨蝶呤（MTX）治疗，关节症状无明显缓解；•2016年3月，联合依那西普 25 mg biw治疗3个月，效果欠佳；•2016年5月，予以托珠单抗 480 mg静滴，每月一次，关节肿痛有所缓解；•2017年7月，出现左下肢软组织感染，停用托珠单抗并采取抗感染治疗，病情好转；•2017年8月，联用MTX 10 mg qw +艾拉莫德（IGU）25 mg qd+LEF 10 mg qd+Pred 10 mg qd，后续病情维持稳定，激素逐步减为5 mg qd，停用LEF；•2019年病情再度活动，调整治疗方案为Pred 10 mg qd+MTX 10 mg qw + IGU 25 mg bid + 雷公藤 10 mg tid；•2020年4月，关节肿痛加重，7月予阿达木单抗（ADA）40 mg q2w治疗，使用四次后出现发热（T 38.5℃），伴发带状疱疹。停用ADA后再发关节肿痛、双下肢浮肿。

表1：既往治疗中部分疗效指标的变化

TJC：压痛关节数；SJC：肿胀关节数；PGA：医生整体评估

现行治疗方案及疗效：2020年10月30日起，加用阿巴西普 125 mg qw皮下注射，同时维持Pred+IGU+雷公藤治疗，后逐步停用雷公藤并进行激素减量。目前，患者在继续使用阿巴西普并处于减量过程中，病情有所波动但基本控制平稳。且患者耐受性良好，无明显的药物不良反应。

表2：入院治疗后相关疗效指标的变化

VAS：视觉模拟评分法

顾立扬医师

• 仁济医院南院风湿免疫科主治医师，2011年毕业于上海交通大学医学院临床医学专业，从事临床一线工作

• 亚专业方向为关节炎，发表数篇医学论文，主持一项市级课题

顾立扬 医师虽然临床中通常将经正规足疗程治疗后病情仍不能有效缓解或反复发作、出现进行性关节破坏的RA称之为难治性RA[3]。但学界对于其准确的定义尚缺乏权威、统一的标准。
2020年亚太风湿病学会联盟（APLAR）年会中曾有研究者通过一项横断面研究就难治性RA患者的临床特点进行分析，总结了以下5个特征：高龄、女性、RF阳性、抗CCP抗体阳性以及长病程[4]。2021年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出难治性RA应满足以下三个标准[5]：①治疗失败史：在传统合成DMARDs（csDMARDs）治疗失败后（除非有禁忌症），有≥2种不同作用机制的生物制剂或靶向合成DMARDs治疗失败；②存在以下至少一种提示疾病活动或进展的临床表现：疾病活动度≥中度、具有提示疾病处于活动期的特征（包括急性期反应物和影像学表现）和/或症状、无法减停糖皮质激素、影像学进展迅速或以上四种情况均未出现，但仍存在导致生活质量下降的症状；③临床认知：风湿免疫科医生和（或）患者觉得对症状和（或）体征的管理存在困难。本例患者完全符合上述研究所总结的5项特征、也满足EULAR定义的三个标准，在既往常规治疗如csDMARDs以及2种不同作用机制生物制剂治疗下均未得到良好的疾病控制或出现明显不良反应，入院就诊时疾病活动度（DAS28-CRP）高、抗CCP抗体滴度高、关节受损较为严重，病情反复，难以控制。且患者年龄较大，药物的不良反应限制了其治疗方案的选择，属于典型的难治性RA患者。考虑到患者已使用过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白介素-6（IL-6）受体拮抗剂而效果欠佳或出现明显不良反应，阿巴西普是一种具有不同作用机制的生物制剂，通过调节T细胞共刺激信号减弱免疫反应和炎症反应，适用于活动性RA的治疗；且阿巴西普的严重感染发生率低于其他生物制剂，安全性较好。既往研究表明，阿巴西普用于治疗对常规方案如MTX、TNF-α抑制剂应答不佳的RA患者具有良好疗效，不仅能够缓解疾病症状、降低疾病活动度，也能延缓影像学进展，具有较高的药物留存率[6-9]。此外，阿巴西普的治疗反应率与抗CCP抗体滴度相关，对于抗CCP抗体高滴度的RA患者，阿巴西普可有效改善相关指标和症状，从而实现更优的治疗结局[10-13]。本例患者使用阿巴西普治疗月余后，炎性指标如CRP、ESR显著下降，关节肿痛（SJC、TJC）得到改善，疾病活动度控制；且至今无明显不良反应发生，健康状况良好。目前患者病情基本稳定，正处于生物制剂逐步减量阶段。因此，通过本例患者的治疗过程，我们可以看出，阿巴西普兼具疗效和安全性，或是一种治疗难治性RA可行性较高的用药方案。

参考文献：

[1]王志强，宫彩霞，张晓刚，等. 类风湿关节炎预后影响因素的研究进展[J]. 风湿病与关节炎. 2019，8(4): 67-72.[2]李宏超，徐丽玲，苏茵. 难治性类风湿关节炎诊治探讨[J].中华风湿病学杂志. 2019, 23(10): 689-693.[3]戴冽. 难治性类风湿关节炎的治疗策略[J]. 新医学. 2004，35(4): 253-254.[4]https://aplar.delegateconnect.co/talks/characteristics-of-difficult-to-treat-rheumatoid-arthritis[5]Nagy G, Roodenrijs NMT, Welsing PM, et al. EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis. 2021, 80(1):31-35. [6]Kremer JM, Peterfy C, Russell AS, et al. Longterm safety, efficacy, and inhibition of structural damage progression over 5 years of treatment with abatacept in patients with rheumatoid arthritis in the abatacept in inadequate responders to methotrexate trial[J]. J Rheumatol. 2014, 41(6):1077-87. [7]Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate[J]. Ann Rheum Dis. 2008, 67(8):1096-103. [8]Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition[J]. N Engl J Med. 2005, 353(11):1114-23.[9]Choquette D, Bessette L, Alemao E, et al. Persistence rates of abatacept and TNF inhibitors used as first or second biologic DMARDs in the treatment of rheumatoid arthritis: 9 years of experience from the Rhumadata clinical database and registry[J]. Arthritis Res Ther. 2019, 21(1):138. [10]Gottenberg JE, Courvoisier DS, Hernandez MV, et al. Brief Report: Association of Rheumatoid Factor and Anti-Citrullinated Protein Antibody Positivity With Better Effectiveness of Abatacept: Results From the Pan-European Registry Analysis[J]. Arthritis Rheumatol. 2016, 68(6):1346-52. [11]Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Ann Rheum Dis. 2014,73(1):86-94. [12]Fleischmann R, Weinblatt M, Ahmad H, et al. Efficacy of Abatacept and Adalimumab in Patients with Early Rheumatoid Arthritis With Multiple Poor Prognostic Factors: Post Hoc Analysis of a Randomized Controlled Clinical Trial (AMPLE)[J]. Rheumatol Ther. 2019,6(4):559-571.[13]Harrold LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. Effect of Anticitrullinated Protein Antibody Status on Response to Abatacept or Antitumor Necrosis Factor-α Therapy in Patients with Rheumatoid Arthritis: A US National Observational Study[J]. J Rheumatol. 2018, 45(1): 32-39.