2亿人都有的骨关节炎，到底怎么治？

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本着“传播风湿最强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内4大顶级风湿免疫科，邀请17名风湿领域知名专家，覆盖8个风湿领域热点疾病，开启“乘风破浪——2020风湿年度盘点”。今天给屏幕前风湿免疫科同道带来的内容，是由中南大学湘雅二医院风湿免疫科谢希教授所分享的《2020年骨关节炎诊治进展》。01

OA患者，2030年达4亿？

骨关节炎（OA）是由多种因素引起的以关节软骨损害和关节边缘骨质增生为主要特征的一组异质性疾病。 OA好发于中老年人，且随着年龄递增，发病率增加。女性OA发病率约为男性的2倍。据统计，我国60岁以上OA患者占15.5%，预计2030年达4亿。 回顾2020年，骨关节炎有哪些诊疗进展呢？ 谢希教授从OA病因及机制研究进展、病理改变、治疗进展等方面为大家分享OA最新诊疗进展。02

病因尚不明确，但与生活方式有关

以往认为OA是骨关节退行性病变，现在多认为OA也是一种炎症性病变。OA的病因尚不明确，与创伤、年龄、代谢、饮食、性别、免疫以及生活方式等相关。 谢希教授提到导致OA的风险因素有多种，包括环境、久坐不动的生活方式、高热卡低纤维素饮食等所致应力性炎症与代谢性炎症。
1衰老与OAOA的发病机制尚不完全清楚。研究表明，在年龄等相关应激作用下，关节细胞（软骨细胞，骨细胞和滑膜成纤维细胞）呈现衰老相关分泌表型（SASP）。SASP已被证实与软骨降解和OA有关。SASP能分泌多种趋化因子、细胞因子、蛋白酶和生长因子，从而介导OA各种病生理进程。其次，衰老关节细胞能够侵蚀端粒，导致p53和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p21和p16表达增加、活性氧（ROS）生成增加以及出现衰老相关的异染色质。

图1：衰老与OA 2创伤与OA关节组织损伤一方面激活免疫系统，清除坏死组织、衰老细胞；另一方面创伤能导致细胞衰老，激活SASP。衰老细胞可广泛分布在关节组织（包括关节软骨、软骨下骨、髌下脂肪垫），分泌SASP相关炎症因子，从而诱发炎症反应。 谢希教授就OA的病因、发病机制以及危险因素总结了3个tips：

• OA不仅是一种退行性疾病，也是一种炎症性疾病。炎性细胞因子在病变部位表达上调。

• OA不仅是软骨病变，同时也累及包括软骨下骨、关节囊、滑膜和关节周围组织在内的整个关节疾病。

• SASP在OA病生理进程中起重要作用。

谢希教授首先将国内外的指南进行了解读。 《2019年中国骨关节炎诊疗指南》推荐意见如下：

1、OA诊断：基于临床表现，并除外其他类型关节疾病。

2、OA评估：全面评估OA风险因素（体重、炎症、代谢等）、受累关节部位及临床表现。

3、OA治疗目标：缓解疼痛、防关节变形、改善关节功能提高生活质量。

4、OA体重控制：建议OA患者控制体重，超重或肥胖者应减肥。

5、OA自我管理：OA患者应减少长时间站立、跪坐或蹲坐、爬楼等。OA患者应进行合理关节肌肉训练和适度有氧运动。根据疾病部位选择相应运动方式，如手关节的抓握活动、非负重条件下膝关节屈伸活动，颈腰椎关节不同方向的轻柔活动等。

6、OA局部用药：轻度疼痛建议使用外用非甾体抗炎药（NSAIDs）制剂。

7、OA物理治疗：推拿、按摩、针灸等方法。

8、氨基葡萄糖或硫酸软骨素：3至6个月症状无改善，可停用。

9、口服NSAIDs：持续性疼痛或中重度疼痛者，建议在风险评估后使用最低有效剂量NSAIDs口服。

10、OA中药治疗。

11、关节内注射糖皮质激素：持续性或中重度疼痛的膝OA，推荐关节内注射糖皮质激素。

12、关节内注射HA：持续性或中重度疼痛的膝OA，可考虑关节内注射HA。

2019年欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会（ESCEO）和国际骨关节炎研究学会（OARSI）分别更新膝OA治疗指南，两者药物治疗对比如下：

1、外用NSAIDs: OARSI推荐为首选；ESCEO将其排在氨基葡萄糖/硫酸软骨素和扑热息痛治疗之后。

2、扑热息痛：OARSI不常规推荐；ESCEO推荐短期低剂量（≤3 g/day）应用。

3、氨基葡萄糖/硫酸软骨素：OARSI不推荐；ESCEO推荐使用药用级。

4、阿片类药物：OARSI不建议使用；ESCEO推荐短期弱阿片类药物治疗症状持续不缓解OA。

紧接着，谢希教授分享了最新的OA药物治疗进展。 2021年Latourte等在Nature Review Rheumatology杂志对近年骨关节炎药物研究进展进行了回顾，主要包括以下OA潜在治疗药物。
1缓解OA疼痛药物软骨本身不含神经末梢，但软骨下骨、滑膜、关节周组织有痛觉感受器分布。OA疼痛涉及与中枢及外周敏化。

• 抗神经生长因子（NGF）：NGF是参与外周敏化的关键神经营养因子。抗NGF中和抗体（tanezumab, fasinumab）皮下注射，可改善髋、膝OA疼痛及功能，但有导致OA快速进展风险。

• 抑制NGF受体原肌球蛋白相关激酶A（TrkA）：ASP7962 (口服) 、GZ389988A (关节腔注射)。

• 瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1，辣椒素受体）脱敏疗法：辣椒素会持续刺激TRPV1，膜兴奋性降低，疼痛感受传入下降（脱敏现象）。关节腔注射合成反式辣椒素CNTX-4875可缓解膝关节OA疼痛。其他TRPV1调节剂有NEO6860 等。

2抑制软骨破坏、促进软骨修复药物

• OA软骨丢失主要是由于软骨细胞合成代谢及细胞外基质（ECM）分解平衡失调。抑制ECM降解酶有蛋白聚糖酶ADAMTS5抑制剂，包括口服小分子药物GLPG1972/S201086、皮下给药的中和抗体 （M6495）。清除衰老软骨细胞有UBX0101等，目前临床试验初步发现该药有一定抑制软骨损伤作用。

• 促进软骨合成ECM的药物有Sprifermin （rhFGF18，关节内给药）、TissueGene C （特异性表达TGF-β软骨细胞，关节腔注射）。

3靶向抑制软骨下骨重塑药物软骨下骨重塑是OA的核心特征，故抑制软骨下骨重塑很重要。

• 双膦酸盐：通过靶向破骨细胞抑制骨吸收。

• 组织蛋白酶K抑制剂：口服组织蛋白酶K抑制剂MIV-711可抑制膝OA软骨损伤和骨重塑。

• Wnt信号通路抑制剂：Lorecivivint（关节内注射的Wnt抑制剂），一种潜在的DMOAD，正在研究用于治疗膝OA。

4抑制OA滑膜炎症药物

OA软骨碎片及ECM成分可释放入关节腔，以损伤相关分子模式（DAMPs）促发滑膜细胞炎症反应，释放各种炎症介质（补体、细胞因子、趋化因子等），进一步增强软骨分解代谢致持续软骨破坏。受刺激软骨细胞及关节周脂肪垫也分泌炎症介质。

抗IL-1β 、抗TNF治疗膝OA：短期内不能改善OA症状，但长期有可能改善关节受损。

5膝OA关节腔注射大部分指南都不推荐透明质酸关节腔注射，但推荐糖皮质激素关节腔注射。（见表1） 表1：不同指南对透明质酸和糖皮质质酸推荐意见

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讨论

最后，会议进入讨论环节。 有网友提出问题：2019年ESCEO和OARSI针对OA的治疗推荐意见不同，临床上应该如何选择？ 谢希教授表示，两个指南针对的患者人群有差别，所以针对OA的治疗推荐意见不同。我们更需要结合我国OA患者具体实际选择治疗方案，具体可参考《2019年中国骨关节炎诊疗指南》。需要更多重视和关注OA非药物治疗，应该多对患者进行健康宣教。同时，也可结合祖国医学有关OA治疗手段，有效控制OA。

谢希教授

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