铁蛋白异常一定是「缺铁」吗？还可能是这6种风湿病！

铁蛋白虽然是铁代谢常用指标，但是也与风湿病密切相关。
我们常常在贫血五项中可以看到铁蛋白的身影，多数情况下，铁蛋白是作为监测铁代谢的一个指标出现。但在风湿病中，铁蛋白往往可视为反映机体炎症严重程度的风向标。究竟铁蛋白是什么？与风湿病是什么关系呢？今天就让我们一起来看看。什么是铁蛋白？

铁蛋白是一种负责人体中储存铁的可溶性蛋白质，相当于人体的铁仓库，其在血清中含量能够在一定程度上反映机体整体的铁含量水平。铁蛋白由肝细胞、巨噬细胞、Kupffer细胞分泌，存在于机体各组织与细胞中，在肝、脾、骨髓中含量最高，正常人血清中也含有少量铁蛋白。

铁蛋白由L-亚基和H-亚基构成，不同组织类型及不同细胞中，L-亚基和H-亚基的比例不同，H-亚基在铁的氧化功能中起主要作用，而L-亚基参与铁的成核及在后续储铁功能中发挥重要作用[1]。

一方面，铁蛋白储存铁用于血红蛋白合成；另一方面，由于游离的铁具有细胞毒性，为了使游离的铁对人体不产生危害，铁蛋白将铁储存在中空的球形蛋白中，可防止细胞内游离的铁过多。

通常情况下，铁蛋白因年龄、种族及性别不同存在差异。新生儿的血清铁蛋白均值较高，且可以维持2个月，其后逐渐下降[2]，成年黑裔男性在所有年龄段的平均血清铁蛋白水平均高于成年白裔男性。

血清铁蛋白的正常范围约为12-200ug/L，铁蛋白升高主要考虑来源增多或清除障碍。在铁过载如反复输血、原发性血色病、溶血性贫血、铁剂治疗中或者肝脏疾病导致铁蛋白清除能力下降时均可出现铁蛋白升高。

铁蛋白与风湿病

高铁蛋白血症与多种自身免疫病相关，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等。

表1 铁蛋白升高与部分自身免疫病的关系[3]

1.铁蛋白与类风湿关节炎在类风湿关节炎患者滑膜组织中可检测到铁蛋白水平明显升高，且相关研究表明铁蛋白升高与DAS 28评分呈正相关。2.铁蛋白与系统性红斑狼疮活动期狼疮患者的血清铁蛋白水平明显高于非活动期患者，合并浆膜炎及血液系统异常等表现与高铁蛋白亦相关，尤其在血小板减少、狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体等方面。3.铁蛋白与抗磷脂抗体综合征、灾难性抗磷脂综合征（Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）在抗磷脂抗体综合征患者中，铁蛋白升高与静脉血栓事件，心脏、神经、血液系统等表现相关。71%的CAPS患者中存在铁蛋白明显升高（＞1000ng/ml）。4.铁蛋白与痛风尿酸盐是铁的螯合剂，铁可以调节黄嘌呤氧化酶的活性和尿酸生成。一项研究表明血清铁蛋白水平与血清尿酸水平及痛风发生呈正相关[4-5]，但其因果关系尚不明确。5.铁蛋白与巨噬细胞活化综合征（Macrophage activation syndrome ，MAS）MAS常见于全身性幼年特发性关节炎中，是一种异常的免疫功能活化而导致的严重炎症反应综合征。其本质是T细胞与巨噬细胞持续增生和过度活化导致细胞因子短时间瀑布样释放，最终导致多器官功能衰竭。不少MAS患者铁蛋白可达数千乃至上万。6.铁蛋白与成人Still病（Adult onset Still’s disease,AOSD）AOSD是一种以发热、畏寒、皮疹、关节肿痛、外周血白细胞显著增多、脾肿大为主要临床表现的疾病，可累及全身多个器官。研究表明，89%的ASOD患者血清铁蛋白水平升高，且近一半的患者铁蛋白水平高于正常水平的5倍，可以说铁蛋白在此疾病诊断中具有重要意义。2018年英国血液病学学会铁蛋白升高管理指南 综上，我们可以看出铁蛋白虽然是铁代谢常用指标，但是也与风湿病密切相关，在不少风湿病的活动期均存在高水平血清铁蛋白。目前铁蛋白在风湿病方面尚无相关指南，血液病方面，2018年英国血液病学学会（BSH）专门就铁蛋白升高发布了管理指南[2]。指南中部分推荐的意见如下，可供各位风湿科医生参考。

1. 正常血清铁蛋白水平应当考虑年龄、性别及种族的因素。（证据等级2A）

2.血清铁蛋白水平升高的原因包括恶性肿瘤、炎性疾病、肾衰竭、肝脏疾病和代谢综合征，这些原因较铁过载更常见。（证据等级1B）

3. 血清铁蛋白水平显著升高时（＞10000ug/l）应该考虑罕见原因如ASOD、MAS等，也可能为肝脏、肾脏疾病，感染及恶性肿瘤。(证据等级2B)

4.血清铁蛋白水平增高的患者一线推荐检查包括全血细胞计数、复测血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、炎症标志物（C反应蛋白、红细胞沉降率）、病毒性肝炎筛查和腹部超声(肝功能异常时)，以及血糖和血脂检查。(证据等级1C级)。

5.对于原因不明且血清铁蛋白水平中度升高（＜1000ug/L）且转铁蛋白饱和度正常的患者，建议观察，适当调整生活方式，3-6个月后重复评估。(证据等级2C级)

6.原因不明的持续性高铁蛋白血症（＞1000ug/L）的患者需要转诊至肝病科。(证据等级2C级)

参考文献：

[1]Harrison PM, Arosio P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochim Biophys Acta. 1996 Jul 31;1275(3):161-203. doi: 10.1016/0005-2728(96)00022-9. PMID: 8695634.[2]Cullis JO, Fitzsimons EJ, Griffiths WJ, Tsochatzis E, Thomas DW; British Society for Haematology. Investigation and management of a raised serum ferritin. Br J Haematol. 2018 May;181(3):331-340. doi: 10.1111/bjh.15166. Epub 2018 Apr 19. PMID: 29672840.[3]Rosário C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, D'Cruz DP, Shoenfeld Y. The hyperferritinemic syndrome: macrophage activation syndrome, Still's disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. BMC Med. 2013 Aug 22;11:185. doi: 10.1186/1741-7015-11-185. PMID: 23968282; PMCID: PMC3751883.[4]Fatima T, McKinney C, Major TJ, Stamp LK, Dalbeth N, Iverson C,Merriman TR, Miner JN. The relationship between ferritin and urate levels and risk of gout. Arthritis Res Ther. 2018 Aug 15;20(1):179. doi: 10.1186/s13075-018-1668-y. PMID: 30111358; PMCID: PMC6094576.[5]Richette P, Latourte A. Hyperferritinaemia and hyperuricaemia - a causal connection? Nat Rev Rheumatol. 2018 Nov;14(11):628-629. doi: 10.1038/s41584-018-0100-y. PMID: 30305695.