神奇微球——瑞金医院团队构建超润滑水凝胶微球促进关节修复
近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院足踝外科徐向阳教授/瑞金医院上海市伤骨科研究所崔文国教授团队与清华大学张洪玉副研究员团队合作，基于轴承仿生构建了超润滑水凝胶微球，通过关节内微创注射水凝胶微球，实现关节润滑和局部缓慢释药，用于骨关节炎的治疗。
该团队利用微流控技术和光化学交联反应，制备了高度分散、大小均一的可注射明胶基水凝胶微球，并通过一步仿生法表面接枝聚甲基磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯（pSBMA），开发了一种兼具超润滑特性和缓释载药性能的新型高效生物润滑剂。
pSBMA聚合物刷一方面通过在两性离子周围形成强大的水合层，实现增强的水合润滑特性和结构稳定性（抗降解）；另一方面聚合物表面涂层也提高了对装载药物（双氯芬酸钠）的缓释性能。
体外实验表明，该载药超润滑水凝胶微球具有良好的生物兼容性，可以显著抑制软骨细胞退变。将其注射到大鼠关节内，2周注射一次，8周后有效降低骨赘形成和关节软骨的磨损，抑制了骨关节炎的发展。
图1 球轴承仿生超润滑水凝胶微球的制备和应用示意图
在工业机械制造领域，轴承发挥着至关重要的作用，它可以有效减少机械运转中因过度摩擦带来的能量损耗和机械部件磨损，从而提高机械运转效率和使用寿命。其中球轴承通过将机械运行的滑动摩擦转化成滚动摩擦，从而实现机械的高效、低摩擦运转。
鉴于滚珠和滑槽面的接触面积很小（椭圆形接触），滚珠在运行过程中的接触部位具有极高的压力（1-4Gpa），极易引起滚珠破坏。因此滚珠与滑槽面接触部位的润滑对于维持滚珠结构稳定和球轴承长期高效低摩运转至关重要。
受球轴承润滑原理启发，上海交通大学医学院附属瑞金医院徐向阳教授、崔文国教授和清华大学张洪玉副研究员开发了一种兼具超级润滑和长效释药性能的新型高效生物润滑剂，用于治疗骨关节炎。
与硬物质相比，软物质（如水凝胶）可以减少相对运动表面间的摩擦，从而增强润滑性能。水凝胶兼具固体和液体的双重特性，适合用作生物润滑剂和局部药物递送载体。与块状水凝胶相比，水凝胶微球在水溶液中具有更好的分散性，更大的比表面积和更快的响应性，具有作为高效润滑剂的巨大潜力。
球轴承装置中的滚珠是分散和大小均一的，这有助于减小摩擦。相反，滚珠的聚集会增加摩擦并削减球轴承的性能。同样的，生物润滑剂的润滑效果在很大程度上受到颗粒性质（例如尺寸和分散性）的影响，而颗粒的聚集会减弱其润滑性能。
基于微流控技术制作的水凝胶微球具有尺寸可控、高度分散和大小均一的特性，为制备高性能生物润滑剂提供了一种很好的技术手段。
图2 超润滑水凝胶微球的理化性质表征
在本研究中，使用微流体技术制作了尺寸均匀的单分散微球（MGSs），然后将pSBMA刷接枝到MGS上，通过一步法形成超润滑的MGS（MGS@ DMA-SBMA）。体外研究表明，MGS @ DMA-SBMA @ DS具有优异生物相容性，可以有效减少软骨细胞的变性。
通过内侧半月板不稳（DMM）手术构建大鼠骨关节炎模型，将载有双氯芬酸钠的超润滑水凝胶微球2周一次注入大鼠关节腔，观察其对大鼠骨关节炎的治疗效果。
研究结果显示，载药的超润滑水凝胶微球可以明显减少骨赘形成、抑制软骨退变和磨损，可以明显改善OA。
图3 体内大鼠骨关节炎模型评价
以上研究成果近期以 “Ball-Bearing-Inspired Polyampholyte-Modified Microspheres as Bio-Lubricants Attenuate Osteoarthritis” 为题，发表在《Small》(2020, 2004519)(IF=11.4)上。
该课题的完成得到上海市伤骨科研究所邓廉夫教授的指导，林佳炜硕士，朱渊博士和王非博士的参与完成。该工作得到了国家重点研究开发项目、国家自然科学基金等项目的资助。
论文第一作者：杨接来、韩英
论文通讯作者：徐向阳、张洪玉、崔文国
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202004519
徐向阳
徐向阳，教授/博导，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科足踝外科主任，上海交通大学附属瑞金医院北院骨科主任，上海交通大学医学院足踝疾病诊治中心主任。
长期致力于踝关节不稳定/踝关节炎的临床诊治和发病机制的研究。先后担任《中华骨科杂志》《中国骨伤》《国际骨科学杂志》等知名骨科杂志编委。先后主持国家自然科学基金5项，其他课题10项。发表SCI等期刊论文200多篇。
目前担任上海市医师协会骨科分会足踝外科学组组长、中华医师协会骨科学分会足踝外科学副组长、中国医疗保健国际交流促进会骨科分会足踝外科学组组长、中国医师协会骨科医师分会足踝外科工作委员会顾问、美国足踝外科协会国际委员等多项学术兼职。（欢迎骨科相关专业博士后加盟该团队。）
崔文国
崔文国，教授/博导，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所。
主要基于转化再生医学材料，从事骨、关节等组织修复重建的研究。以第一/通讯作者发表SCI论文120多篇（IF>10的30余篇），专利40多项，引用6200多次、H=40。
任Mater Sci Eng:C和BMC Mater副主编，多本杂志的编委和客座主编。任中华医学会骨科基础青年委员、生物医学工程学会青年委员等。
曾获国家级青年人才计划、主持国家自然科学基金重点项目、面上项目等课题，参与获得上海市科技进步一等奖、教育部科学研究成果一等奖、二等奖等多次。（欢迎致力于组织修复重建的生物、材料、药剂、化学等各交叉专业博士后加盟该团队）
张洪玉
张洪玉，副研究员，清华大学机械工程系摩擦学国家重点实验室。
从事生物摩擦学与仿生润滑研究，设计并研发了多种生物医用润滑材料与技术，承担国家自然科学基金优秀青年基金等项目10余项。
以第一或通讯作者在Adv. Funct. Mater.，Biomaterials，Nano Lett., Small，Research等期刊发表SCI收录论文40余篇，以第一发明人申请发明专利10余件。
参与撰写《机械工程学科发展报告2014-2015：摩擦学》《骨科植入物工程学》等中英文专著4本，担任JWKJW生物及交叉技术领域先进仿生系统专家组助理等职务。
杨接来
杨接来，博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科。
主要研究水凝胶微球在骨与关节疾病中的应用。先后在Small (IF=11.4), Chem Eng J (IF=10.6), J Control Release (IF=7.7)等国际权威杂志上发表相关研究。
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