透明质酸钠治疗膝骨关节炎的疗效及其影响因素分析

来源：《中华关节外科杂志》

作者：上海中医药大学附属曙光医院骨关节科 顾新丰 何杰 张琥 郑昱新

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是中老年的常见病，以软骨和软骨下骨破坏为主要特点，严重影响中老年的生活质量，增加政府和群众的医疗支出。在60岁以上人群中，OA的患病率高达50%。膝关节作为人体的主要负重关节，是OA的好发部位之一。膝OA由于疼痛、僵硬等症状突出，是最常见的骨科门诊疾病之一。

目前还没有特效的治疗手段来阻止OA的进展。关节腔内注射透明质酸钠(hyaluronate，HA)是临床常用的一种治疗方法，但2013年美国骨科医师协会(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)发布第2版的OA治疗指南，指南中强烈推荐不要使用关节腔内注射HA。目前，对是否使用关节腔内注射HA，有支持，有反对，也有不确定。各个组织推出的指南也不尽相同，让临床医师很困惑是否选择该治疗方法。

膝OA有疼痛、肿胀、僵硬、摩擦感、活动受限等不同临床表现，严重程度各不相同，按累及部位可分为髌股关节、内侧胫股关节、外侧胫股关节。是否由于各研究小组纳入的OA病例的异质性，导致研究结果的差异。为探讨HA治疗不同类型和程度的膝OA疗效是否有差异，为临床HA治疗膝OA的选择提供理论依据，本研究采用回顾性队列研究的方法，回顾分析了本组行关节内注射HA的膝OA患者的临床资料。

受试者取自2014年3月至2015年3月在上海中医药大学附属曙光医院骨关节科门诊就诊的膝OA患者，样本量的估计米用PASS 11 ( poweranalysis and sample size )软件。

受试者纳人标准：(1)按美国风湿病学会诊断标准诊断为膝OA；(2)年龄40〜75岁；(3)完成规定疗程的膝关节腔内HA注射；(4)随访超过3个月。排除标准：继发性膝OA；无法联系到的患者。

调阅所有受试者的病史资料及影像学资料，记录受试者年龄、性别、身高、体重、身体质量指数(body mass index，BMI)、居住状况等一般人口学特征，用Tria法分度的膝关节肿胀情况。用Kellgren-Lawrence法对X线影像进行分级，分析受累的关节间隙，并测量股骨胫骨角(femoral tibialangle，FTA)评估下肢力线。电话询问或门诊随访患者的一般情况，并记录受试者对膝关节内注射HA后3个月时的治疗效果的主观综合评价。评价分有效和无效2类。疼痛、肿胀、僵硬、活动度等症状有改善的称为有效；反之，则为无效。对于无效患者，嘱其门诊随访，进行MRI检查，但由于资料不完整，未纳人结果作分析。

膝关节内注射均由同一位研究者完成。具体方法如下：用安尔碘消毒患膝，于外侧膝眼部位注射HA 1支(20 mg/2 ml)。如有关节积液，先抽出关节积液后再打人HA。疗程为每周1次，连续注射5周。

对受试者一般人口特征及临床特征作描述性性统计分析，对年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、胫股角等计量资料作正态性检验和方差齐性检验。按疗效主观综合评价有效和无效分组，对两组资料进行比较。计量资料如方差齐性并符合正态分布，数据用均数±标准差表示，采用两独立样本t检验；否则采用Mann-Whitney U检验。其中，年龄变量再按40～64岁和65～75岁分两组，BMI变量再按≤25 kg/㎡和＞25 kg/㎡分两组，采用卡方检验。性别、居住状况、累及关节间隙、肿胀分级、Kellgren & Lawrence分级(K-L分级)等计数资料经适当分组转化后采用卡方检验。对有统计学意义的因素，作为影响HA治疗膝OA疗效的可能危险因素，算出相对危险度(relative risk，RR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)。

假设检验均采用双侧检验，P ＜0. 05认为有统计学差异，所有统计学分析均采用SPSS 21. 0软件。

符合纳人标准的患者共362例(402膝)，其中55例患者无法取得联系，4例患者为创伤后继发性膝OA，经排除标准排除后剩303例(348膝)。其中男性91膝，女性257膝；平均年龄66岁，平均BMI为25.3 kg/㎡。纳入时，受试者的一般人口、社会特征(性别、年龄、居住状况)和基线临床特征(受累膝关节、膝关节肿胀分级、累及关节间隙分类、K-L分级、FTA)及对应的疗效主观综合评价见表1。

▲表1

分组依据：受试者对膝关节内注射HA后3个月时的治疗效果的主观综合评价，有效组-疼痛、肿胀、僵硬、活动度等症状有改善；无效组-无改善；OA -骨关节炎；Bffl^身体质量指数；K-L分级-Kellgren & Lawrence 分级

348膝中，有效的为240膝，总体有效率69. 0%。无效的108膝中，有MRI资料的有37膝，其中有骨挫伤的29膝，主要集中在股骨内侧髁和髌骨。有效组平均年龄(65±6)岁，平均BMI为(25±4)kg/㎡；无效组平均年龄(69±9)岁，平均BMI为(26±4)kg/㎡，两组间年龄(t =4.506, P ＜0.01)与BMI(t = 3.444，P ＜ 0.01)间的差异均有统计学意义。有效组平均关节积液Ⅲ级2例，Ⅳ级1例均无效。关节积液I级的有效率为71.1%。按累及关节间隙分，仅累及髌股关节的有效率为78.8%。有1例患糖尿病的受试者在第5次注射完成后1周出现膝关节感染，经静脉使用克林霉素2周后痊愈。其余患者除出现局部酸胀外，无其他不良反应。年龄、BMI及FTA三个计量资料均符合正态分布，方差齐。

按受试者疗效主观综合评价有效和无效分两组，两组间在性别、居住状况、受累膝关节单双侧和FTA方面无统计学差异。在年龄、BMI、肿胀情况、受累间隙及X线K-L分级方面有统计学差异(表1)。对有统计学差异的指标，按相应水平分两组，划为暴露组和非暴露组，计算出对应的RR及95%CI(表2)。其中年龄按40～64岁和65～75岁分组；BMI按＜25kg/㎡和≥25kg/㎡分组；职业按脑力和体力劳动分组；关节肿胀按I级和≥Ⅱ级分组；累及关节间隙按仅累及髌股关节间隙和累及胫股关节间隙分组；K-L分级≤2级和≥3级分组。年龄和BMI经分组后分析无统计学差异。脑力劳动者、关节积≥Ⅱ级、膝OA累及胫股关节间隙以及X线K-L分级≥3级是影响因素，其中关节积液和膝OA累及胫股关节间隙RR＞1.6。

▲表2

注：HA -透明质酸钠；OA-骨关节炎；BMI -身体质量指数；K-L分级：Kellgren & Lawrence 分级

自1974年Peyron首次将HA用于治疗OA以来，其在临床得到广泛的应用并取得良好效果。膝关节内注射HA，可以提高滑液中HA的含量，增加关节炎的粘弹性，起到保护和润滑关节的作用;另外，它还具有抗炎、止痛、修复关节软骨等作用。2013年AAOS指南将HA关节内注射从第1版的不确定更改为强烈不推荐使用，他们使用最小临床重要性改进( minimum clinical important improvement，MCII)作为结果的评价指标。该指南发表后，也收到不少质疑。目前，美国风湿病学会和国际OA研究会(osteoarthritis research society international，OARSI)对HA的使用仍为不确定。国际上一流的组织在该问题上意见尚且不一致，作为一线的临床医生该如何把握该治疗方法的选择。其实，在临床实践中，笔者也确实发现HA治疗膝OA，存在着疗效不确定性。无法判定HA对哪类膝OA具有较好疗效，也没有一个很明确的适应证。本研究的目的就是在HA适应证的选择上作一些探索。

膝OA在临床上主要表现为疼痛、僵硬、活动受限，其中疼痛影响患者生活质量和求医的主要原因，也是临床需要控制和治疗的主要症状。OA的疼痛原因复杂，每个具体病例各不相同。软骨磨损软骨下骨裸露和负重力线改变导致的应力集中是最常见的原因，除此以外，骨挫伤和骨内压升高、滑膜炎、半月板损伤、关节内游离体、关节腔内炎性因子、局部肌肉、软组织改变等均可能是OA疼痛的原因。对已明确具体疼痛原因的特定患者，确认HA对该类疼痛的治疗效果，对临床具有重要的指导意义。

Evanich等研究表明，HA对重度OA的治疗效果不佳。本研究中也证实，HA对累及胫股关节和K-L分级≥3级的OA患者的有效率要明显低于仅累及髌股关节和K-L分级＜3级的OA患者。随着OA程度的加重，骨赘的增多，更多患者出现力线的异常，导致应力集中等致痛因素增加，影响疗效。但本研究中有效组和无效组在FTA上无统计学差异，考虑由于外翻畸形和内翻畸形严重的患者集中在无效组，在计算时有所抵消所致。同时，研究表明，HA对单纯髌股关节炎的患者有较好的疗效，有效率为78.8%。该类患者退变较轻，主要表现为髌股关节软骨的退变，致痛原因也主要是软骨下骨裸露所致，说明HA对该类疼痛有相对较好的疗效。

临床上，对OA合并大量关节积液时，一般不推荐使用HA。本研究中3例关节积液Ⅲ度和Ⅳ的患者，自己主动要求注射HA。予抽出关节积液后注射HA，但效果不佳。同样，关节积液Ⅱ度的有效率为56. 8%，明显低于I度的有效率。OA伴关节积液的患者，一般均合并有中、重度滑膜炎。此时，滑膜炎可能是膝OA疼痛的主要原因。由此笔者推断，HA在治疗炎性疼痛方面，疗效有限，因而不予推荐。另外，本研究对部分无效的患者进行了MRI检查，因数据不全，未纳人结果进行统计分析。其中有不少患者的MRI显示有不同程度的骨挫伤。虽然没有统计推断，但HA治疗骨挫伤性疼痛方面的疗效也值得怀疑。唯一的一例感染病例患有糖尿病，因而对糖尿病患者一定要控制好血糖，并告知患者感染的可能。

当然，本研究也存在着不足之处。首先，本研究是回顾性队列研究，有部分患者无法取得联系，存在着选择性偏倚。其次，由于没有患者治疗前的评分记录，本研究疗效评价指标采用随访时患者自己的主观综合评价，为主观指标且分类单一。未采用类似西安大略省和麦克马斯特大学(Western Ontarioand McMaster Universities，WOMAC)骨关节炎指数评分量表等系统客观指标。

综上，本研究组认为关节内注射HA治疗膝OA时，对于累及胫股关节的中重度膝OA、存在Ⅱ度以上关节积液、骨挫伤患者，应慎重选择。