研究显示在小鼠体内，消除受损的线粒体可减轻慢性炎症性疾病

炎症是一种平衡的生理反应-身体需要它来消除侵入性有机体和外来刺激物，但是过度的炎症会损害健康的细胞，导致衰老和慢性疾病。为了帮助控制炎症，免疫细胞使用了一种叫做NLRP 3炎症体的分子机器。NLRP 3在一个健康的细胞中是不活跃的，但是当该细胞的线粒体(产生能量的细胞器)因应激或暴露于细菌毒素而受损时，NLRP 3就会被“打开”。

然而，当NLRP 3炎症体被卡在“on”位置时，它会导致许多慢性炎症状态，包括痛风、骨关节炎、脂肪肝以及阿尔茨海默氏症和帕金森病。在一项新的老鼠研究中，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现了一种独特的治疗慢性炎症疾病的方法：迫使细胞在激活NLRP 3炎症体之前消除受损的线粒体。

这项研究由细胞代谢组织于2019年4月11日发表，由资深作者迈克尔·卡林博士、药理学和病理学杰出教授、圣地亚哥大学圣地亚哥医学院线粒体和代谢疾病讲座班和万达·希尔迪亚德以及卡林实验室资深博士后埃尔莎·桑切斯-洛佩兹博士领导。

发表在2018年的一项研究中自然，Karin的研究小组已经证明，受损的线粒体激活NLRP 3炎症小体。研究人员还发现，当线粒体被细胞的内部废物回收过程(称为有丝分裂)去除时，nlrp 3炎症体就会失活。

卡林说：“在那之后，我们想知道我们是否可以通过有意诱导有丝分裂来减少有害的过度炎症，这将消除受损的线粒体，进而预先抑制NLRP 3炎症小体的激活。”“但当时我们还没有一个很好的方法来诱导有丝分裂。”

最近，桑切斯-洛佩兹正在研究巨噬细胞如何调节对新陈代谢至关重要的营养物质胆碱的摄取，这时她发现了一种可以启动有丝分裂的东西：胆碱激酶(Chok)的抑制剂。随着Chok的抑制，胆碱不再被整合到线粒体膜中。因此，细胞认为线粒体受损，并通过有丝分裂清除了线粒体。

“最重要的是，通过使用Chok抑制剂清除受损的线粒体，我们终于能够抑制NLRP 3炎症体的激活，”Karin说。

为了测试他们在活体系统中控制NLRP 3炎症的新能力，研究人员转向了老鼠。他们发现，使用Chok抑制剂可以预防尿酸(其积累会引发痛风)和细菌毒素引起的急性炎症。

通过多种措施，Chok抑制剂治疗还可以逆转由nlrp 3基因突变引起的一种名为muckle-well综合征的遗传病引起的慢性炎症。其中之一就是脾脏大小-脾脏越大，炎症越严重。Muckle-well综合征小鼠的脾脏平均是正常小鼠的两倍，但经Chok抑制剂治疗后，脾脏大小趋于正常。

NLRP 3炎症促进炎症，因为它触发了两种非常强大的促炎症分子细胞因子的释放：白细胞介素(IL)-1β和IL-18。根据Karin的说法，现有的药物可以阻断IL-1β，但不能阻断IL-18。Chok抑制剂，他的团队发现，可以减少这两种细胞因子。

卡林说：“有几种疾病，包括狼疮和骨关节炎，其治疗可能需要双重抑制IL-1β和IL-18。”