诊断类风湿关节炎、强直性脊柱炎是什么时候开始有的？

风湿病是描述骨骼肌肉疼痛的一大类疾病。风湿病的分类扩大化、复杂化，体现了医生们对疾病认识的深入。

公元前4000年的古苏美尔人的泥板上就记载着； 柳叶对于关节炎有很好的治疗效果。 在公元前2000多年的古埃及， 医学著作《埃伯斯纸草文稿》 记录了干的柳树叶子有止痛功效。这说明当时已经开始注意到风湿病。不过在当时还没有明确把骨骼肌肉痛当做一个单独疾病分类。

明确采用风湿病（Rheumatism）这一名词则在希波克拉底时代。当时创造了Rheum这一词汇的本意是指「流动样疼痛」，用来形容风湿病的「流动样疼痛」这一症状特征。实际上这体现了古西医的「四体液学说」。他们用「体液学说」作为发病机理，所以没能区分痛风、风湿热、类风湿关节炎等等疾病。

图1，痛风

一，最早区分出来的是痛风

所有的慢性风湿痛病人都存在骨骼肌肉痛、关节肿胀等。但慢性痛风病人的痛风石很独特。痛风石表现为皮下乳白色石头样改变。这点跟其他风湿病人肿胀关节的外观就显然不同。解剖痛风病人的肿胀关节，可以看到皮下白色石头为豆腐渣样的物质。所以在Rheumatism之外，又根据这种特征用拉丁语命名了痛风（gutta）；

这一般归功于医学史上伟大的盖伦（Claudius Galenus , 129～199）。他跟既往的伟大医学家们一样做了很多尸体解剖、动物解剖。一般推测是他对痛风病人的解剖而发现了痛风石，并命名了痛风。而痛风石也可以佐证他坚信不疑的「体液学说」。

虽然命名了痛风，但医学界并未明确将痛风跟其他风湿病予以区分。在盖伦以后，医学的进步缓慢。迟到文艺复兴才开始改变这一局面-----盖伦对医学界的统治被挑战、质疑。

1570年，法国医师Cuillaume Baillou 首次使用”rheumatism”命名“风湿病” ，认为风湿病是一组独立的系统性肌肉骨骼疾病。不过当时仍跟盖伦时期一样，痛风跟其他风湿病混淆一起。

荷兰人安东尼·冯·列文虎克（Anthony Von Leeuwenhoek ，1632－1723）承前启后的改进了显微镜。在1679年，他用显微镜观察了痛风石。发现痛风石里有大量针样结晶物。此后才弄明白那是尿酸盐结晶。

几乎在同一时期，莫甘尼（Giovanni Battista Morgagni，1682~1771)开创了「尸体检查，回顾病史、联系临床」模式的临床病理讨论会（Cinical-Pathological Conference ，CPC)。该方法让医生能更清晰定位疾病，并协助医生们查明临床病理。

图2，临床病理讨论会（Cinical-Pathological Conference ,CPC)

在此医学思维模式下，医生们发现：同为风湿病人，有些人有痛风石、而另外一些人没有。而且他们的症状特征、疾病演变过程等等都不尽相同。比如痛风病人往往见于富裕的王公贵族，被称做「王者之病」。但其他风湿病并没有此特征。于是，有不少医生认为痛风很可能是一种独立的关节炎疾病。较为出名的是英国著名内科医生William Heberden在1768年出版的著作《医学汇编》，他在该著作里明确区分关节炎和痛风。但这观点还没被普遍认可。

1776年Scheele阐明了痛风病人的肾结石由尿酸所组成。1797年Wollaston从痛风石中分离出尿酸。他据此把痛风的临床病理归因于尿酸。但这一观点还需进一步验证。

英国医生Alfred Baring Garrod（1819-1907）追随前人的步伐，对痛风做进一步深入研究。他发明了世界上第一个临床化学检验「thread test」。该方法用来检测血液和尿液里的尿酸。在1856年，Garrod发表了《痛风和风湿性痛风的本质和治疗》。该文明确提出：“尿酸盐沉积可能是痛风性炎症的病因，而非后果”。实际上该文还明确宣告痛风就此彻底跟其他风湿病分道扬镳。

从盖伦到Heberden，再到Garrod，是他们的努力让医学界普遍认可了痛风跟其他风湿病不一样。但其他风湿病仍处于混淆一起的状态。

图3，Garrod的原文照片

二，类风湿因子与类风湿关节炎

微生物学的发展让医生们认识到风湿热。该病为A组链球菌感染后引发的。除了链球菌感染引发的风湿热外，当时梅毒、结核菌、麻风等等微生物感染引发的关节病都被逐渐认识。在认识这些微生物相关关节病的时候，医学界开发了抗原-抗体检验的方法来测定病原体感染。比如用抗O来检测链球菌感染。

但很快就注意到有一些病人不能用链球菌、梅毒螺旋体等微生物感染来解释。比如发现一些跟风湿热病人关节病变颇相似的一群人，但他们的抗O是阴性的。也找不到其他致病微生物。这是怎么回事呢？

1922年Kurt Meyer在柏林的两名肝硬化和支气管炎的患者身体里就发现了RF。他用低于凝集剂量的兔抗绵羊红细胞抗体致敏「绵羊红细胞」；然后用这个「被致敏的绵羊红细胞」去跟病人血清结合，发现绵羊红细胞凝集起来。他就此断定，病人的血清里存在一种细胞因子，它导致了绵羊红细胞凝集起来。不过在当时，该细胞因子还不叫类风湿因子(rheumatoid factors, RF)。

1940年Waaler深入研究从而确定该细胞因子是一种抗γ球蛋白抗体（即针对IgG的抗体）。在此后，Waaler和Rose发现大多数「疑似风湿热却抗O阴性」的慢性关节炎病人血清可以「被致敏的绵羊红细胞」凝集起来。这是怎么回事呢？

这些「疑似风湿热却抗O阴性」的慢性关节炎病人有其独特的症状特征、疾病演变走向；比如，1904年美国波士顿内科医生Joel Goldthwait行X光检查也发现与其他关节炎病人不同的放射性该病特征。因此医学界早就怀疑他们是一种独立的风湿性疾病：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）。然而这并非没有不同看法。

当我们发现RA病人有不同于其他关节炎病人的抗体后，于是医学界命名为类风湿因子(RF)。而RA作为一个独立疾病就被主流医学界认可了。

图4，随疾病进展的类风湿关节炎骨侵蚀

三，类风湿因子阴性的类风湿关节炎中枢型

早期的医学理念里，类风湿关节炎被分为两个类型：外周型、中枢型。作此分型的原因在于两者有不尽相同的临床症状特征、疾病演变，乃至遗传倾向。比如，外周型女性多见，而中枢型主要是男性罹患；X光见中枢型的骶髂关节破坏，外周型的手小关节破坏。中枢型有较强的家族聚集性，外周型的倾向没那么强。类风湿因子的出现则进一步呈现两者的差异：外周型的RF阳性居多；而中枢型的则多数阴性。

类风湿因子检测的推广，不但推动了类风湿关节炎作为独立性疾病，也同时促使中枢型的分裂独立------1966年美国风湿病学会认可了强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）作为独立疾病，很快这一理念被世界医学界认可。自此，所谓类风湿关节炎中枢型等类似命名被历史淘汰。

实际上AS作为风湿病很早就被医学界发现。针对关节炎的历史研究发现，远古人类时期，欧洲和北非可以看到AS、痛风和骨关节炎，但看不到类风湿关节炎；同一时期可以在美洲人的骨化石里看到类风湿关节炎。查看目前的历史文献，类风湿关节炎被清晰描述要迟到17世纪。但AS则要早得多。所以有一种观点认为：发现新大陆而开展的跨大洋贸易让类风湿关节炎来到欧洲。

图5，从美洲传来的烟草是很肯定的导致RA的环境因素

四，今天观点下的关节炎分类

从痛风独立，到类风湿关节炎、强直性脊柱炎的分裂，无不体现了医学发展让我们更深刻认识到疾病的病理生理。

在今天，习惯上用6周为界限。6周内的关节红肿热痛属于急性关节炎。多数为病毒感染后诱发。6周以上的关节炎属于慢性关节炎。尽管仍有不少慢性关节炎为病毒感染所致。但我们应该考虑习惯上的风湿性疾病的可能性。

风湿性疾病的慢性关节炎大体可以分为继发于特定疾病的。比如系统性红斑狼疮、系统性血管炎。另外就属于：类风湿关节炎、脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)。

今天的脊柱关节炎是一大类疾病的总称。它不同于类风湿关节炎的小关节受累特征，而主要是外周大关节的慢性关节炎病变。它包括了：

1，强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)；

2，放射学阴性中轴型脊柱关节炎(non-radiographic axial spondyloarthritis， nr-axSpA)；

3，未分化脊柱关节炎(undifferentiated spondyloarthritis, USpA)；

4，反应性关节炎(以前称为Reiter综合征)；

5，与银屑病或银屑病关节炎相关的SpA；

6，与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的SpA；

7，幼年发病的SpA。

这样的分类并非绝对化，相互间会存在重叠情况。分类的目的是对疾病特征做归纳。实际上它们之间存在转化关系，比如nr-axSpA就可能进展为典型的AS。

脊柱关节炎作为一大类疾病总称是基于它们存在类似的临床特征。该类疾病主要累及：中轴关节-----尤其是骶髂(sacroiliac, SI)关节的炎症、非对称性寡关节炎(尤其是下肢)、指(趾)炎和附着点炎(韧带或肌腱附着于骨的位置发生炎症)。

图6，脊柱关节炎主要受累部位

类风湿关节炎具有小关节受累，关节破坏突出而较少有新骨生成等特征。而脊柱关节炎的大关节受累，骨破坏同时有新骨生成。它们都有抗肿瘤坏死因子增多；但AS的核心机制是IL-23/IL-17 轴的功能失调。抗肿瘤坏死因子主要带来骨破坏，而IL-17 带来病理性骨增生。

实际上针对IL-23/IL-17 轴的相关靶向药物已经上市。它们极大改善了脊柱关节炎的预后。比如银屑病关节炎的疗效就有了革命性的突破。

随着医学科学进步，疾病分类的扩大化对应了治疗手段的进步，从而最终解除疾病痛苦，改善公众健康。

参考资料：

1，《Rheumatology》（第7版）

2，《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第10版）

3， 赵岩，《痛风：过去和现在》