2017GINA一氧化氮（FENO）检查在哮喘治疗临床应用中的最新解读！
2017年全球哮喘防治创议（GINA）首次对FENO在哮喘诊治中的价值进行了基于循证医学的评价和推荐，也突显FENO在哮喘诊治中的作用逐渐受到重视：
1.什么是呼出气一氧化氮（FeNO）？
一氧化氮（NO）是机体产生的一种生物调节因子，呼出气一氧化氮(exhaled nitric oxide, eNO)指由气道细胞产生的一氧化氮，其浓度与炎症细胞数目高度相关联，可作为气道炎症的标志物。
2. 为什么哮喘患者要做一氧化氮（FeNO）测试？
一氧化氮测试有助于①哮喘的诊断和鉴别诊断；②评估哮喘的控制水平；③预测治疗的反应性；④指导哮喘治疗方案的调整；⑤筛选激素不敏感患者。
3.与肺功能测定相比，呼出气一氧化氮（FeNO）测定有哪些不同？
传统的肺功能测定方法主要是呼吸功能的测定，是哮喘的外在表现。而呼出气一氧化氮（FeNO）测定主要检测呼吸道炎症标志物的水平，因此FeNO测定比肺功能测定更加接近哮喘的本质。
首先，FeNO检测快速、无创、简便、便宜。无需太多技巧，就诊前在候诊室即可进行。而传统的肺功能测量，如呼气峰流量或FEV1，患者需要等待更多时间，并需要专业医师对报告结果进行解读。
其次，FeNO检测重复性好。将既往的FeNO水平与目前水平进行比较，可评价当前药物对疾病的控制效果。FeNO水平升高，说明可能缺乏有效的糖皮质激素治疗，或者是患者依从性不佳或糖皮质激素剂量不足。FeNO水平正常，对于呼吸困难的新患者可能说明非过敏性气道疾病；对于哮喘患者，可能对糖皮质激素治疗无反应。
4.一氧化氮（FeNO）正常水平是多少？
成人中，正常下限约为25 ppb。目前认为当FeNO＜25ppb， 50ppb>FeNO>25ppb时，认为气道有轻度过敏性炎症，当FeNO>50ppb时，气道有明确过敏性炎症，具有辅助诊断哮喘的意义。
济南哮喘病医院专家指出，对哮喘患者进行呼出气中一氧化氮（FeNO）测量，可以快速帮助医生进行支气管哮喘诊断，了解患者气道过敏性炎症程度或预测患者吸入激素反应性等信息。在肺功能测定的基础上，更好的帮助患者监测疾病控制效果，并为医师制定治疗方案提供指导。
2017GINA一氧化氮（FENO）检查在哮喘治疗临床应用中的最新解读！现解读如下。主要强调了以下几点：
第一，FENO检测过程中需重视的影响因素。FENO增高因素主要包括嗜酸性粒细胞支气管炎（EB）、过敏及过敏性鼻炎。EB中FENO值较正常人增高，但多低于哮喘病人；过敏是影响FENO的非常重要的影响因素，笔者曾在正常人FENO调查中发现，过敏是主要影响因素，FENO>25ppb正常人中，超过90%的病人血清特异性IgE阳性。过敏性鼻炎中FENO值高于正常人，低于哮喘合并过敏性鼻炎病人，过敏性鼻炎病人FENO大于35ppb提示其可能存在下呼吸道炎症，需要评估肺功能受损等情况。
FENO降低的影响因素主要包括抽烟、中性粒细胞炎症和支气管收缩。抽烟哮喘患者呈现更低的FENO水平和更低的嗜酸性粒细胞炎症，且对吸入糖皮质激素（ICS）治疗反应性降低。慢阻肺患者FENO水平明显低于哮喘病人。嗜酸性粒细胞性哮喘FENO水平高于中性粒细胞性哮喘。支气管激发试验后FENO水平可明显降低，支气管扩张剂后FENO水平升高。笔者研究发现具有明显阻塞的未用激素治疗的哮喘病人，使用支气管扩张剂后15分钟FENO水平可以增高15%-20%。因此FENO检测应在肺通气功能检查之前进行。如存在明显气流阻塞的哮喘病人，支气管扩张后FENO可能更能反映其真实水平。
第二，FENO与嗜酸性粒细胞炎症的关系；新的指南指出两者存在中度（modestly）相关关系。2011年ATS指南和2015年无创炎症哮喘管理中国专家共识中均强调，FENO可以区分哮喘炎症表型。尤其是当FENO>50ppb很可能提示嗜酸性粒细胞炎症。国内外研究显示两者相关系数0.3-0.7。笔者进一步观察到当FENO>50ppb时，约80%是嗜酸性粒细胞炎症。如果从FENO产生的机制就更容易理解，FENO主要受到Th2介质IL-13等的调节，嗜酸性粒细胞主要受到IL-5的调节，研究发现IL-5单抗治疗重症哮喘时，嗜酸性粒细胞显著下降，而FENO未见明显影响。因此目前更认为FENO主要作为Th2炎症的有效生物标志物。
第三，FENO作为哮喘预后判断指标。新指南指出对于成年的过敏性哮喘患者，升高的FeNO是哮喘发作的潜在可干预的独立危险因素。即使症状控制良好，如果患者存在一项或多项危险因素，其哮喘急性发作的风险仍然会增加。
第四，高水平FENO作为ICS治疗反应性的有效指标。这在2011年ATS指南和2015年无创炎症哮喘管理中国专家共识中均有强调。此指南进一步指出FENO>50ppb时可以作为非特异呼吸道症状（包括咳嗽、胸闷及气喘），未用激素（主要是非抽烟患者）时ICS使用的有效判断指标，需要注意的是，指南中并没有明确指向哮喘病人。另有研究均显示，接受高剂量ICS治疗的重症哮喘患者FENO仍然较高，可以作为是否加用口服激素的判断指标[16]。
第五，指南中对于初始低水平FENO的哮喘病人也提出了建议，强调了这类病人如不使用ICS的治疗，其长期安全性尚需要进一步研究。实际上笔者也注意到这些病人中，有一部分病人是存在嗜酸性粒细胞炎症，提示这类病人可以从ICS治疗中获益。同时在慢性咳嗽的研究中发现当FENO界值是31.5ppb时，可以作为激素敏感性的指标，其特异性可高达91.4%，其敏感性仅 54.0%，提示有一定比例的中低水平FENO咳嗽病人可以从ICS中获益。
第六，2017年指南指出目前FENO作为哮喘诊断的工具尚有待进一步确认（Establish），实际上这主要基于前述的FENO会受到多种因素的影响，很难有一个确定的界值。然而，2016年一项系统评价探讨了FENO在哮喘的诊断价值，结果示，FENO在未用激素（steroid-naïve）、非抽烟（non-smoking）病人具有较好诊断价值，尤其是慢性咳嗽病人。国内也有多家单位，曾用FENO诊断可疑哮喘，尽管界值不一样，FENO诊断哮喘ROC曲线下面积均超过80%。因此在考虑影响因素的情况下，FENO可以作为哮喘辅助诊断的指标。
第七，指南也对FENO在哮喘管理的作用作了解读，强调目前FENO还不作为哮喘一般的管理的指标。这主要是基于FENO的哮喘管理的部分研究中，其干预组和/或对照组治疗流程存在设计缺陷，因此难以进行结果比较并得到一致结论。同时需要强调， FENO在妊娠期哮喘中具有很好的指导价值，可以减少哮喘急性发作和婴儿围产期不良事件发生率。指南同时强调系列FENO监测有利于哮喘管理，在解释单次检测结果时需谨慎。笔者也发现对于高水平的哮喘患者，FENO系列监测可以判断ICS反应性，同时可作为哮喘复发及发作的判断指标。值得一提的是，Petsky教授在2012年系统评价中：无论成人还是儿童，基于FeNO水平调整的治疗方案并未显示改善哮喘预后。然而，2016年其观念发生了显著的改变，他认为，常规使用FeNO可改善哮喘控制和减少急性加重和住院风险。因此随着临床广泛使用，研究的不断深入，FENO检测因其简单，重复性好等特点将在哮喘管理中扮演越来越重要的角色。
