详解人类气道中的平滑肌细胞触发哮喘机制

像COVID-19这样的新型疾病正在推动科学家们真正努力、真正快速地开展研究工作，以便为患者找到治疗和治愈方法。但也有许多其他类型的存在已久的疾病，这些疾病已经成为我们生活的一部分，以至于我们很容易忘记我们对它们及其原因的了解有多少。哮喘就是这些疾病之一，它影响着全世界数以百万计的人。

科学家们认为，哮喘是由人类气道内不健康细胞的行为导致的。然而，如今，在一项新的研究中，来自美国东北大学的研究人员发现，这些细胞引发哮喘发作的方式不仅是它们之间相互交流的结果，而且也是气道细胞与由重要蛋白和其他分子组成的称为细胞外基质的网状结构相互作用的结果，其中细胞外基质并不是细胞的一部分，而是作为细胞的结构和生化支持起作用。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“Intercellular communication controls agonist-induced calcium oscillations independently of gap junctions in smooth muscle cells”。

这些新的研究结果表明，即使是相互接触的健康人类气道细胞在与不健康的细胞外基质接触的情况下对刺激的反应方式也与哮喘患者的不健康细胞相似。

论文通讯作者、东北大学生物工程助理教授Harikrishnan Parameswaran说，“几十年来，我们已经知道细胞外基质可发生病理变化。但是，它在哮喘患者中的功能后果并不清楚。”

在哮喘发作期间，人体气道中的细胞会对不同的物质产生反应，并发生收缩或者说硬化。这种肿胀会影响气道向肺部供气的能力。

鉴于当这些细胞接受了很小剂量的引起这种生理反应的物质时，这种反应就会发生，所以传统的治疗哮喘的研究主要集中在将它视作为这些特定细胞的疾病上。

然而，这些新的研究结果表明，哮喘并不完全是这些细胞的疾病。相反，Parameswaran说，它可能是健康的气道细胞发现自己在细胞外环境不好的情况下的结果。

这是因为随着这种疾病的发展，细胞外物质的特性以及对这些气道细胞的影响也会发生变化。Parameswaran说，“这就为你提供了一种机制：这种细胞外基质重塑实际上会影响气道细胞的收缩。”

对哮喘患者的更好治疗方法的研究通常集中在这些气道细胞的病理学上而未将细胞外机制考虑在内。科学家们一般都把注意力集中在位于气道壁上的平滑肌细胞的集体行为上。这种类型的细胞位于我们内脏的各个部位，包括肠道、子宫和其他中空器官，协调不同类型的不自主拉伸和挤压。

我们的许多细胞利用它们内部的小开口，即所谓的间隙连接（gap junction），进行细胞内交流。这些开口的工作原理就像高速公路系统的隧道。通过这些间隙连接，细胞之间可以相互交谈，并发送各种类型的信号分子来触发生理机制，从而协调简单和复杂的身体功能。

众所周知，细胞广泛使用钙波（calcium wave）通过间隙连接相互沟通。但即使在去除这些间隙连接后，Parameswaran团队也没有观察到钙沿着肌肉传播的方式发生变化。

在细胞外层，细胞在一起时与分开时对刺激的反应不同。而它们的机械交流反应就像它们接受了很强剂量的组胺，尽管它们并没有接受。

这一观察结果告诉Parameswaran团队，气道细胞并不依赖间隙连接。相反，他说，细胞外基质的硬化似乎将它们连接起来，并产生了引发硬化反应的集体行动。

Parameswaran说，他认为哮喘之所以持续存在，是因为科学家们没有广泛地针对性研究细胞外基质内的分子变化。

他说，这就是为什么在人类气道的特定情况下，这一发现意味着科学家们可能需要开始开发能够靶向气道中细胞外基质硬化的疗法来治疗哮喘。

Parameswaran说，“目前还没有治疗哮喘的方法。鉴于我们有具体的证据表明细胞外环境中的病理性硬化足以导致过度收缩，因此如今的当务之急是观察我们是否可以将靶向细胞外环境硬化作为一种疗法。”

这些发现符合生物物理学中一个活跃的研究领域，该领域探索细胞如何不仅仅是利用间隙连接来触发体内的集体行动。论文共同作者、东北大学生物学教授Erin Cram说，科学家们以前无法发现它们是如何在气道中协调集体行为的。

Cram说，“这些细胞作为一个集体的反应与作为个体的反应不同。这有点像一群对刺激做出不同反应的暴徒，而不是四五个分散在一块场地上的个体。”

从长远来看，揭开这样的细胞间交流方式也可能帮助其他科学家了解气道和其他器官中的平滑肌如何与身体的其余部分在生物化学上发生相互作用。Cram实验室研究秀丽隐杆线虫的生殖系统。秀丽隐杆线虫是一种微型线虫，它的细胞的行为方式与人类平滑肌细胞相似。