从剂型角度看哮喘-慢阻肺COPD药物投资机会

前言

上期为大家从原料药API的角度分享了哮喘/慢阻肺COPD药物盘点（行业研究 | 呼吸类药物及哮喘-慢阻肺COPD企业产品盘点），今天将从剂型的角度为大家分享呼吸哮喘-慢阻肺COPD药物投资机会。

一

市场持续扩容，行业竞争白热化

上期文章提到，因为吸烟等综合因素影响，慢阻肺COPD已经成为中老年人的常见慢性病，但就诊率及用药率低。2015年中国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，哮喘患者总人数超过4,570万。在20岁及以上哮喘患者中，超过70%从未被医生诊断，仅5.6%接受了基本ICS 治疗【1】。而2020年5月，全国政协十三届三次会上，全国政协常委、中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰的提案之一是将慢性阻塞性肺疾病纳入国家基本公共卫生服务项目【2】。

▲图1：王辰院士

资料来源：公开资料

一边是哮喘/慢阻肺治疗观念的普及和持续扩容的巨大市场，另一边是阿斯利康等老牌企业的稳占市场，正大天晴、健康元药业等仿制药企的快速入局，同时诸如长风药业、谷森医药等新型药企的破局者，行业竞争呈现白热化。

那目前上市的药物中哪些剂型市场保有量最大？哪些剂型仿制存在困难？雾化吸入与粉雾剂、气雾剂、软雾剂的区别优势是什么？本文将为大家分享。

二

呼吸药物剂型多，吸入制剂成热门

1、中国药典共记录38类制剂，吸入制剂首次载入

在最新的2015年版《中国药典》第四部中，药物的剂型一共包含38类药物剂型，其中西医分类29类，中医分类9类。

▲图2：中国药典药剂分类

资料来源：中国药典2015版第四部

值得一提的是，2015版药典的更新，吸入制剂第一次单独分类载入药典。

2、呼吸类药物剂型分类众多

在所有的呼吸药物中，根据不同的适应症有不同的药物。如上呼吸道感染治疗药物的镇咳亲热解毒的胶囊、片剂、糖浆等，过敏性鼻炎药物诸如喷雾剂型，而对于哮喘/慢阻肺COPD，药物需要到达肺部，因此药物的剂型为吸入制剂。而0111类吸入制剂又分为结合雾化器使用的吸入混悬液、吸入粉剂，以及自带装置的吸入粉雾剂、吸入气雾剂。

▲图3：呼吸类疾病常见剂型

资料来源：美柏医健

三

吸入制剂分类及研发难点

1、吸入制剂定义

吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。根据制剂类型，处方中可能含有抛射剂、共溶剂、稀释剂、抑菌剂、助溶剂和稳定剂等,所用辅料应不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能。0111类吸入制剂包括雾化吸入制剂（供雾化器用的液体制剂和可转变成蒸气的制剂）、吸入气雾剂、吸入粉雾剂【3】，而0112类喷雾剂的吸入喷雾剂（软雾剂），是目前技术壁垒最高的吸入制剂类型，也备受关注，软雾吸入药物思合华能倍乐（能倍乐噻托溴铵喷雾剂）即按照吸入喷雾获批。

▲图4：NMPA获批吸入类药物剂型分类

资料来源:NMPA【4】, 美柏医健

2、吸入制剂分类及优缺点

吸入制剂是治疗呼吸道疾病的金标准药物，但该类剂型的开发属于技术门槛高，生产工艺非常复杂的高端制剂，全球致力于这类剂型开发的企业也为数不多。

（1）雾化吸入（Nebulizer）

此类剂型需结合雾化器使用，包含雾化后产生的是气溶胶及蒸气两类。

气溶胶：雾化器用的液体制剂系指通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液和乳液。

蒸气：可转变成蒸气的制剂系指可转变成蒸气的溶液、混悬液或固体制剂。通常将其加入到热水中，产生供吸入用的蒸气。

代表药物：普米克令舒（吸入用布地奈德混悬液）

使用方法：治疗小儿咳嗽的雾化药，普米克令舒的使用方法https://www.iqiyi.com/v_19rxm8r7vc.html

（2）吸入粉雾剂（Dry Powder Inhalers, DPI）

吸入粉雾剂系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。

代表药物：舒利迭（沙美特罗替卡松粉吸入剂）

使用方法：如何使用沙美特罗替卡松粉吸入剂

干粉吸入剂的配套装置又可以分为三种类型，分别为胶囊型、泡囊型以及储库型，其装置示意图如下：

▲图5：干粉吸入制剂装置图

（3）吸入气雾剂（metered dose inhalers，MDI）

吸入气雾剂系指含药溶液、混悬液或乳液，与合适抛射剂或液化混合抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂。可添加共溶剂、增溶剂和稳定剂。

代表药物：倍择瑞令畅（布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗，布地格福吸入气雾剂）

使用方法：倍择瑞令畅吸入装置使用方法教学

https://www.bilibili.com/video/BV1kg4y1v7Pu/?spm_id_from=333.788.videocard.0

（4）吸入软雾剂（Soft Mist Inhaler, SMI）

软雾吸入剂是一种独特的吸入制剂。相较于传统吸入剂，软雾吸入装置对患者吸气流速的要求降低，同时剂量精准稳定，给药时间长。

代表药物：思力华能倍乐（噻托溴铵粉吸入剂；能倍乐噻托溴铵喷雾剂）

使用方法：能倍乐使用视频

https://haokan.baidu.com/v?vid=17427932334441029114&pd=bjh&fr=bjhauthor&type=video

软雾剂实现以上三大优势，其技术原理如下：

压缩弹簧为驱动力的主动气雾释放：以旋转底座压缩弹簧所产生的机械能为动力提供形成和释放药物气溶胶所需能量，降低对患者吸气流速的要求；

毛细管精准定量：每次使用时毛细管从药筒中吸取15 μl药液，药量精准，剂量稳定且降低了对形成气溶胶所需能量的要求；

装置中的Uniblock结构发挥了毛细管作用和液流对撞作用，释放出雾滴微细，运行速度慢（0.8 m/s）、持续时间长（近1.5 s）的气溶胶，从而提高药物的可吸入时间和药物在肺部的沉积率（51.62%）。

（5）小结

雾化吸入剂是最早的剂型，因其使用简单，无需配合吸入，目前市场占有率最高，阿斯利康的令舒占据主要市场。而纵观国际市场，市场占有率最高的却是吸入粉雾剂，主要原因在于其便于携带，同时发达国家患者意识高使用便携的产品，中国患者常在出现正常就医时直接使用雾化装置。吸入气雾剂是最新产品常用的剂型，如阿斯利康今年刚上市的倍择瑞令畅（2020年1月11日在中国正式上市），百沃平令畅（2020年9月11日在中国正式上市），均使用的是令畅的气雾装置，相较于粉雾剂优势在于粉雾会沉积在口腔或呼吸道，而气雾颗粒更小。而对于软雾剂，其独特的设计使两束行进中的药液射流在特定角度撞击，从而形成“软雾”。

▲图6：吸入制剂分类及优缺点

3、吸入制剂行业上下游及技术壁垒

首先，我们来看下吸入制剂的上下游产业链。因为吸入雾化、吸入粉雾、吸入软雾均涉及复杂的药械组合，相对而言，成本及研发壁垒主要在于器械装置，原料药API成本极低。

▲图7：中国呼吸吸入制剂行业产业链

资料来源：美柏医健

造成国内市场长期被国外企业垄断的主要原因就是因为吸入制剂有极高的技术壁垒，主要涉及三个方面，研发壁垒+审批壁垒+生产壁垒。这里主要介绍一下研发壁垒以及审批壁垒。

▲图8：吸入制剂的技术壁垒

资料来源：海邦沣华资本【5】

（1）研发壁垒

要做到精确分配剂量，递送药物到吸入气流，其性能取决于药粉、处方和吸入装置等复杂因素。

药物粒度：药物颗粒的大小直接影响肺部沉积率，以吸入粉雾剂DPI为例，空气动力学粒径范围在 1-5μm 时能够到达最有效吸收部位的外周气道；大于 5μm 的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于 0.5μm 的粒子则会随布朗运 动继续前行。除了粒径，结晶度、粒子形状、表面积和形态等都会影响粒子间的相互作用力。

处方设计：主药与辅料的配比会影响到吸入制剂的均一性和稳定性。

装置设计：吸入制剂是一个药品与装置相互配合的产品，通常是一个药物一个装置。装置的设计要确保连续给药的持续性、准确度和稳定性。并且要尽可能降低装置的使用难度，做到低水平重复。

（2）审批壁垒

专利：吸入制剂为药械结合联合申报。药品的工艺制备专利以及吸入装置专利有效期常久于主药，进一步加大仿制难度。

一致性评价：国内关于吸入制剂一致性评价尚未出台具体标准。关于国外的要求，体外一致性要求使用群体生物等效性（population bioequivalence，PBE），同时考虑了平均值和变异情况来衡量与原研参比试剂的差异。而常规药品只需要满足平均生物等效性（average bioequivalence，ABE），即只比较了受试制剂和参比制剂两者总体的平均值。体内一致性，吸入制剂体内生物等效性很难做，单单的PK数据并不能代表药品的真实有效性，所以对于仿制药往往还需要做到终点临床的一致。而且在具体的一些政策上欧盟EMA与美国FDA还有区别，具体如下所示：

▲图9：FDA/EMA建立生物等效性方法

资料来源：海邦沣华资本

（3）小结

由于没有一个正式发布的吸入制剂技术指导原则，国内研发企业在执行标准和参照的技术标准以及申报上带来一定的困惑。整体来说FDA的审评相对于EMA更加严格。

吸入制剂相对其他制剂最大的区别是药械合一，另外其中还涉及到诸如吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术。

技术壁垒是造成国内市场长期被外企垄断的原因，但对于那些能突破壁垒的企业，高的技术壁垒同样也是理想的行业护城河。

四

值得关注的企业

1、长风药业

公司致力于呼吸系统吸入制剂的国际化研发、生产、市场布局，为全球饱受呼吸疾病困扰的人们改善生活、提高生存质量, 为人类的健康事业贡献自己不懈的力量。2007年，公司在江苏成立。旗下在研产品线涵盖了呼吸系统全系列产品：涉及哮喘（Asthma）、慢性阻塞性肺病（COPD）、过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis）等多个临床需求大的治疗领域。公司拥有定量吸入气雾剂（MDI）、干粉吸入剂（DPI）、雾化吸入剂（Nebulizer）、鼻喷雾剂（NasalSpray）四大吸入制剂的研发生产平台，目标是成为该领域药物研发和生产的领军企业。

融资动态：

2017-08-25，长风药业完成 4.4 亿元 D 轮融资, 助推中国吸入制剂的创新和国际化！

2020-01-02，长风药业完成E轮6.3亿元股权交易，加速全球呼吸道药物开发

2020-07-03，长风药业再次完成F轮3.6亿元股权交易，助力国内高端制剂快速发展。

2、谷森医药

谷森医药成立于2017年，以高端制剂，特别是以新一代高效吸入剂-吸入软雾剂技术产品为核心，联合了北大、复旦、中科院上海药物所和沈阳药科大学等研发平台资源进行生产制药，创建了“产学研”生态链。公司的研发团队和研发/产业化基地处于行业内领先的地位，生产研发的高端制剂、给药技术、软雾剂技术和产品在国内遥遥领先，在最擅长的吸入软雾剂方面，已经申请了一系列专利，占领了该领域的制高点，是国内唯一获得吸入软雾剂国家“重大专项”的企业，把我国高端制剂提升到世界领先水平。

融资动态：

2019年11月，上海谷森医药有限公司获得新一轮融资，本轮由红杉资本中国投资，具体金额并未披露。而在谷森医药的股东情况中，红杉资本以宁波梅山保税港区红杉智盛犯投资合伙企业的名义认缴了107.6355万人民币，持股比例为12.5%，为公司的第二大股东。

3、上海华瑞气雾

上海华瑞气雾剂有限公司是优秀的药物气雾阀门及各类速送装置生产、销售及设计开发的专业公司。已获得国家食品药品监督管理局颁发的药包材注册证。产品包含定量阀、连续阀、二元包装袋阀、干粉吸入装置、各种促动器、给药速送装置以及定量给药系统（MDIs）解决方案。

公司虽非下游制药企业，但其广泛的呼吸制剂器械包材平台值得关注。

五

总结

1、雾化吸入市场大但壁垒最低，正大天晴已入局

干粉吸入剂相对另外两种吸入制剂更具备优势且研发难度更大，另外复方对于患者有更好的治疗效果以及依从性，故可关注那些在干粉吸入剂以及复方上有技术壁垒产品。前三家仿制出来的企业有望迅速瓜分原研市场，故需重点关注竞争对手的申报进度。同时，相关企业在产品管线上的布局情况也需重点关注。

2、原料药成本最低，给药器械技术门槛高

呼吸吸入制剂有药械结合的特点，需要配备专门吸入装置。而吸入装置仿制壁垒高，技术难度大。以气雾剂为例，气雾剂灌装过程包括药物添加、阀门封装、抛射剂装入、安全性测试及喷嘴组装等步骤，涉及吸入装置材料与厚度、药物体积、罐内相压与温度变化、整体密封度等诸多关键性技术。因此新剂型药械组合的开发将是吸入制剂突破的难点。

3、海外新型吸入给药技术值得关注

【资料来源】

【1】重磅 | 王辰院士：中国20岁及以上人群哮喘患病人数为4570万 搜狐网

【2】「两会健康」王辰委员：“将慢阻肺管理纳入基本公卫服务”健康中国

【3】《中国药典》2015版 第四部

【4】国家药品监督管理局，NMPA

【5】突围外企垄断之吸入制剂海邦沣华

【6】长丰药业官网http://www.cfpharmtech.com/

【8】上海华瑞官网http://www.hua-rui.com/

【福利】

【本文作者】

戴有文，美柏医健中国区域商务拓展总监，专注医疗健康领域中国与海外的合作，与中国医药上市公司保持密切联系，洞悉行业跨境合作领域动向。

【美柏既往研究专题】

1、创新型仿制药505(b)(2)专题

2、儿科药物专题

3、医美治疗新技术专题

4、呼吸药物哮喘慢阻肺（COPD）专题

《美柏企业服务》9月隆重推出全球慢阻肺（COPD）研究专题，后续将从国内/国外、上市 /在研多维度为大家剖析慢阻肺（COPD）市场及机会探讨，同时月底将在全球筛选优质项目进行路演，敬请关注。

关于【美柏医健】

美柏医健 (MyBioGate) 以链接中国与海外医健创新为使命，专注中国医药跨境合作，围绕客户需求出发在全球寻找有竞争优势、高价值壁垒的项目标的。公司6个办公室分别位于美国休斯顿、旧金山、芬兰赫尔辛基、中国北京、南京、西安，多年摸索独创的“TIC服务模型”(Tailor咨询研究、Immense海量项目、Closer深度对接)，已经为多家外资药企、中国本土药企、器械企业提供包含行业研究、管线优化、项目筛选、高效对接、国际品牌曝光等多元化跨境服务。