科学家们解决了一个有着百年历史的神秘面纱来治疗哮喘和气道炎症

来自VIB，根特大学，根特大学医院和生物技术公司Argenx的比利时研究小组解决了长达一个世纪以来关于哮喘中蛋白质晶体存在的难题。通常，蛋白质不会在体内结晶，但在某些情况下确实会发生这种过程。夏科 - 莱登晶体与半乳糖凝集素蛋白-10制成，在哮喘患者的气道中发现，早在1853年。

然而，这些晶体在很大程度上被科学家所忽视，它们与疾病的实际联系仍然未知。比利时研究小组目前已经确定，晶体在气道黏液非常丰富，刺激免疫系统，促进炎症和黏液改变生产，往往是出现在哮喘患者的气道。学术界和公司科学家一起开发出可以溶解这些晶体的抗体，以减少关键的哮喘特征。此类抗体可以是一流的治疗剂，其可逆转蛋白质晶体并治疗哮喘和气道的其他慢性炎性疾病。该研究发表在领先的期刊“ 科学 ” 杂志上。

晶体和疾病

1853年，巴黎着名的Salpêtrière医院的Jean-Martin Charcot报告了他在哮喘患者痰中观察到的双锥体晶体的详细草图，这也是Ernst von Leyden在1872年所做的观察。这些结晶沉积物广为人知作为Charcot-Leyden晶体（CLCs）在医学界。

从那以后，它们被广泛描述为慢性过敏性和炎性疾病，例如哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎和鼻窦炎。然而，仅在过去的几十年中，科学家才确认CLC的含量由半乳糖凝集素-10组成，最终解决了持续近一个半世纪的争论。Galectin-10是嗜酸性粒细胞中最丰富的蛋白质之一，有助于在人体内产生炎症反应。令人惊讶的是，Gal10仍然在很大程度上可溶于嗜酸性粒细胞，一旦它作为免疫防御的一部分被释放，它就只能形成晶体。Gal10的功能也难以捉摸。

这些晶体会造成伤害吗？

由Emma Persson，Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx带头，研究小组着手测试一个长期未解决的假设：CLCs是否刺激肺部免疫并导致过度炎症反应导致疾病？

Bart Lambrecht教授（VIB-UGent）说：“每位医生都会在医学训练中了解Charcot-Leyden晶体，并且每个人都会将这些晶体与嗜酸性粒细胞结合起来。他们经常在哮喘患者的痰液中发现，尤其是那些患有严重疾病的病人。然而，没有人真正知道这些晶体是做什么的以及为什么它们首先在那里。通过类比痛风，尿酸晶体引起关节炎症的非常痛苦的发作，我们推断Charcot-Leyden晶体可能也会对哮喘患者的肺部造成伤害。“

晶体与溶液

科学家克服了许多技术挑战来测试这个想法。为了研究目的，他们必须找到在实验室中生产数百万个Gal10晶体的方法，并确定这些与患者中发现的CLC相同。研究人员使用源自患者的晶体来确定Gal10的三维结构，直至原子尺度。这提供了长期寻求的答案，证实实验产生的CLC与患者衍生的CLC相同。

Savvas Savvides教授（VIB-UGent）：“这是生化和医学史上第一次以原子分辨率研究患者来源的蛋白质晶体。这种微观晶体的尺寸仅为几微米，这是非常值得注意的。 （大约千分之一毫米）在医院手术室开始的艰苦而艰苦的实验路径中幸存下来，并以欧洲同步辐射设施的专用X射线光束线结束。最重要的是，它们产生的数据导致它们内部蛋白质分子的美丽三维结构。“

研究人员发现Gal10只有在处于结晶状态时才能诱导完全免疫反应。在解决方案中，Gal10是无害的。最重要的是，Charcot-Leyden晶体形式的结晶Gal10诱导哮喘的关键特征，包括产生改变的粘液，这对于大多数哮喘患者来说是一个大问题。因此，该研究已经取得了重大突破，并得出了明确的结论。

寻找解决方案

然后该小组研究了干扰CLC形成是否是哮喘患者的治疗选择。这是一家位于根特的生物技术公司Argenx介入的地方。合并后的团队开发出的抗体可以特异性地对抗CLC。值得注意的是，抗体能够在实验室的培养皿中在几分钟内溶解CLC，并在患者粘液中（也在体外）几小时内溶解。在哮喘小鼠模型中使用这些抗体导致肺部炎症，肺功能改变和粘液产生的强烈减少。

Savvides教授说：“这就像'现在你看到它，现在你没有'展示分子魔法。我花了25年的时间学习并为如何为结构生物学生长蛋白质晶体而苦恼，并且突然间我看到蛋白质晶体实时溶解。最重要的是，我们还可以通过确定它们与抗原复合的晶体结构来想象这些抗体如何实际发挥其魔力。

Bart Lambrecht教授说：“我们的研究结果出乎意料，同时也非常清晰。我完全被抗体迅速溶解在患者的原生粘液中大量存在的CLC这一事实所震惊。虽然更多的测试是小鼠模型中的数据显示，使用这些抗体可能是减少哮喘患者肺部过度炎症和粘液积聚的一种非常有效的方法。由于目前没有针对气道粘液积聚的药物，这可能是改变这种疾病的改变者。“

更多信息： “蛋白质结晶促进2型免疫和是抗体治疗可逆” 科学（2019）。science.sciencemag.org/cgi/doi ... 1126 / science.aaw4295

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