蒋萍：非哮喘变态反应性肺疾病｜APAAACI2019
医脉通导读
中华医学会2019年全国变态反应学术会议暨2019年亚太地区变态反应与哮喘临床免疫学会议暨2019年东亚变态反应论坛于2019年9月5日至9月7日在国家会议中心举行。天津市第一中心医院呼吸科蒋萍教授重点介绍非哮喘变态反应性肺疾病。
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概念与分型
1. 概念（1）变态反应
异常的、过高的免疫应答，导致机体生理功能紊乱和阻止损害的免疫病理反应。
（2）变应原
① 引起变态反应的抗原性物质
② 完全抗原（异种动物血清、组织细胞、微生物、寄生虫、植物花粉、兽类皮毛等）
③ 半抗原（如青霉素、磺胺类、非那西汀等药物，或生漆等低分子物质）
2. 分型1963年Gell和Coombs根据超敏反应发生的速度、机制和临床特点等，将其分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型
（1）Ⅰ型变态反应（速发型）
IgE介导
（2）Ⅱ型（细胞毒性）
补体的作用、抗体的调理作用和ADCC、抗体对靶细胞的刺激或阻断作用
（3）Ⅲ型（免疫复合物型）
（4）Ⅳ型（迟发型）
与补体和抗体无关，是一种以单核细胞浸润和细胞变性坏死为主要特征的超敏反应
过敏性肺病
1. 常见变态反应性肺疾病包括支气管哮喘、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎（EP）、单纯性肺嗜酸细胞浸润症、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）、嗜酸细胞肉芽肿性血管炎（EGPA）、药源性肺炎、肺寄生虫病
2. 不同疾病的免疫分型➢过敏性支气管哮喘-Ⅰ型变态反应
➢过敏性肺炎-Ⅲ型和Ⅳ型
➢ABPA-Ⅰ型、Ⅲ型
➢EP-AEP：与吸入不明抗原相关的免疫反应
CEP：自身免疫反应
➢EGPA-病因不清，因嗜酸细胞增高，IgE水平增高可能与变态反应有关
➢药源性肺炎-游走性肺炎与Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型变态反应有关
过敏性肺炎
过敏性肺炎（HP）也称外源性过敏性肺泡炎（EEA）属于间质性肺疾病（ILD/DPLD）的范畴。
1. ILD分类（1）环境/职业相关的ILD
➢无机粉尘（矽肺、石棉肺等）
➢有机粉尘（外源性过敏性肺泡炎）
➢气体/烟雾（二氧化硫等）
（2）药物/治疗相关的ILD
➢抗生素及化学药物（呋喃妥因等）
➢非甾体类抗炎制剂
➢心血管药物（胺碘酮）
➢抗肿瘤药物（博来霉素等）
➢违禁药物（海洛因等）
（3）肺感染相关的ILD
➢血型播散性肺结核
➢病毒性肺炎
➢肺孢子菌感染
（4）慢性心脏疾病相关的ILD
➢左心室衰竭
➢左至右分流
（5）ARDS恢复期
（6）癌性淋巴管炎
（7）慢性肾功能不全相关的ILD
（8）移植物排宿主反应相关的ILD
2.过敏性肺炎概念与特性（1）一组免疫性非IgE介导的弥漫性间质性和肺泡性疾病
（2）反复接触存在家庭、工作环境或各种潮湿环境中的多种有机粉尘或低分子化学活性物质后，引起的肺巨噬细胞-淋巴细胞性炎症和肉芽肿性疾病
（3）涉及Ⅲ型和Ⅳ型（细胞）免疫反应
3.常见抗原来源表1 过敏性肺炎常见的抗原来源
4.临床表现（1）80-90%过敏性肺炎患者都是非吸烟者。临床上将HP分为急性型、亚急性型和慢性型。
（2）急性型通常在吸入抗原后4-8h出现干咳、胸闷、发热、明显的呼吸困难，肺部出现明显的湿性啰音。
（3）亚急性型起病较为隐匿，主要的表现为咳嗽和进行性的呼吸困难，通常不伴有发热。
（4）慢性型主要表现为呼吸困难逐渐加重。
5.影像表现（1）急性期表现为两肺弥漫的磨玻璃密度影或广泛的实变影，主要分布在中下肺，可见空气潴留
（2）亚急性期主要表现为两肺散在的边缘模糊的小结节影
（3）慢性期表现为两肺内不规则的线样、网状、或蜂窝状阴影
图1 急性过敏性肺炎的影像表现
两肺弥漫性磨玻璃影，见空气潴留征（黑箭），右上肺见囊状影（长黑箭）
图2 亚急性过敏性肺炎的影像表现
两肺弥漫性分布，小叶中心性小结节，沿细支气管周围分布，养鸟者
图3 慢性过敏性肺炎影像表现
两肺弥漫性分布的斑片磨玻璃影伴小叶间隔增厚，部分区域可见空气潴留征及小叶中心分布的小结节影，左上肺见网状阴影。
6.辅助检查（1）肺功能多为限制性肺通气功能障碍，弥散功能下降
（2）急性期白细胞可升高，血沉和C反应蛋白多升高，IgE和血嗜酸性粒细胞一般正常
（3）急性期肺泡灌洗液中淋巴细胞通常明显增加，以CD8+细胞增加明显，CD4+/CD8+比例＜1，中性粒细胞常见，嗜酸性粒细胞少有
（4）亚急性期及病情好转后CD8+淋巴细胞可下降，CD4+/CD8+＞1不能排除过敏性肺泡炎
7.诊断标准（Schuyler标准）（1）主要标准：
➢症状符合HP表现
➢特异性抗原暴露（客观接触史或血清沉淀抗体阳性）
➢符合HP胸片或HRCT改变
➢BALF淋巴细胞增加
➢符合HP组织病理学改变
➢自然暴露刺激阳性反应
（2）次要标准
➢肺底捻发音
➢DLCO降低
➢低氧血症（静息或运动时）
诊断需要4个主要标准和2个次要标准
8.过敏性肺炎的治疗（1）重症患者则需要氧疗及激素治疗、急性期经验性使用泼尼松30-60mg/d，1-2周或直到临床、影像和肺功能明显改善后减量，疗程4-6周。
（2）亚急性期经验性使用泼尼松30-60mg/d,2周后逐步减量，疗程3-6个月。
（3）如果是慢性，维持治疗时间可能需要更长。
变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）
1.定义（1）变应性支气管肺曲菌病（ABPA），是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原发生变态反应引起的一种肺部疾病。
（2）主要是曲霉属，以烟曲霉最常见，约占95%。
（3）ABPA是一种潜在的致死性疾病，如不经治疗最终将发展为支气管扩张及肺间质纤维化
➢疾病本质：变应性反应
➢受累器官：支气管肺
➢疾病病因：曲霉菌
2.临床表现同时具有变应性疾病和支气管肺病特征
（1）变应性
➢有过敏原暴露史
➢常伴有过敏性鼻炎、过敏性哮喘或食物过敏等特异性疾病
（2）支气管肺
➢咳嗽、咳痰、喘息、咳血、发热、胸痛、腹痛等
3.ABPA的临床分期越晚诊断，病人风险越高；越早诊断，治疗效果越好。根据临床和影像学表现，ABPA可分为5期：
（1）第Ⅰ期（急性期）：主要特点为哮喘发作症状，IgE水平显著升高，嗜酸粒细胞增多，肺部浸润影，血清烟曲霉特异性IgE和IgG阳性。
（2）第Ⅱ期（缓解期）：哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入激素可控制，至少在6个月内肺部未再出现浸润影，X线胸片正常。血清IgE水平降低但是未恢复正常，无嗜酸粒细胞增多，血清烟曲霉IgE和IgG无明显升高或轻度升高。
（3）第Ⅲ期（加重期）：只有以往确诊ABPA的患者，通过检查才可能明确，多数患者表现为急性哮喘发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE升高2倍以上或肺部出现新的浸润影。
（4）第Ⅳ期（激素依赖的哮喘期）：表现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服激素才能控制，激素减量时哮喘加重。血清IgE水平升高或正常，特异性IgE，IgG升高。通常X线胸片没有肺部浸润影，但少数患者表现多样，可伴有中央型支气管扩张。
（5）第Ⅴ期（肺间质纤维化期）：临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷、气急、呼吸困难、发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。X线胸片可见蜂窝肺表现。患者血清学检查可存在或缺乏活动期的表现。此期的肺损害往往是不可逆的，预后较差。
4.ABPA诊断专家共识-2013年ABPA诊断标准
（1）检测人群：哮喘，囊性纤维化
（2）必备标准（同时满足）
➢烟曲霉IgE水平升高或烟曲霉点刺阳性
➢总IgE水平升高（＞1000IU/mL）
（3）其他标准（至少满足2条）
➢烟曲霉沉淀抗体或IgG抗体阳性
➢影像学肺部阴影
➢嗜酸性粒细胞＞500个/微升
如果患者满足所有的其他标准，TIgE水平＜1000IU/mL也可以接受。
5.ABPA的治疗要点目前普遍推荐口服糖皮质激素加抗真菌治疗的联合治疗方案，以达到控制机体对烟曲菌抗原的过敏反应，同时清除寄生于气道内的烟曲霉等。
（1）治疗主要目的
➢保护气道和肺组织的正常结构和功能，包括控制急性症状、抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应，烟曲霉的定植等。
（2）治疗原则
➢早期诊断与治疗发作期的ABPA，防止支气管扩张的发生治疗哮喘
（3）主要治疗药物为糖皮质激素和抗真菌治疗
表2 ABPA不同分期的治疗目标和治疗方法
Table 1 Stages and treatment of ABPA
嗜酸细胞性肺炎（EP）
1.急性嗜酸细胞性肺炎（1）数天内出现发烧，咳嗽和呼吸困难，如果不经适当治疗，会导致患者死亡
（2）特发性：与吸烟史或近期吸烟史、吸入粉尘有关联
（3）发病的平均年龄约为30岁
（4）外周嗜酸粒细胞增多症在发病时并不常见，可出现在疾病后期
（5）对糖皮质激素治疗反应好并且不会复发，通过适当的及时治疗，存活率接近100%
2.慢性嗜酸细胞性肺炎（1）病程超过1个月，症状包括咳嗽，高烧，盗汗，呼吸困难，不适和明显的体重下降
（2）女性患者率是男性的两倍，常见于特应质患者，如哮喘和过敏性鼻炎病史的患者
（3）90%的患者存在血嗜酸性粒细胞增多
（4）对糖皮质激素治疗反应好但易复发，30-60%的患者会出现临床复发
图4 急性嗜酸性粒细胞性肺炎
图5 急性嗜酸性粒细胞性肺炎
图6 慢性嗜酸性粒细胞性肺炎
3.慢性/急性嗜酸细胞性肺炎区别表3 慢性/急性嗜酸细胞性肺炎区别
4.慢性/急性嗜酸细胞性肺炎治疗（1）急性嗜酸细胞性肺炎
口服激素治疗2~4周及时治疗则预后良好。
（2）慢性嗜酸细胞性肺炎
口服激素治疗，疗程剂量不确定，初次使用6个月。如果复发需再次使用口服激素6~12个月。ICS是否对疾病有效，目前未知。
总结
（1）变态反应性肺疾病种类较多，涉及到Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型变态反应。
（2）发病机制不同，临床表现及诊断方法各有不同。
（3）治疗多以激素为主，但剂量，给药途径及疗程各有不同。