协和医院变态反应科李丽莎：妊娠期哮喘用药的安全性

哮喘是女性妊娠期最常见的慢性疾病之一。与健康对照相比， 孕期患有哮喘的患者更容易发生先兆子痫，如果急性加重可显著增加低出生体重的风险，如果是重度哮喘可增加小样儿的风险。其中，重症未控制的哮喘者又比控制良好者的妊娠不良事件发生率高，包括新生儿畸胎率也更高。

有文献报道，在孕期不考虑病情就减少原有哮喘治疗强度的患者，与沿用原有方案者相比，前者新生儿体质量更低，身长更短。因此，因担心药物不良反应而对孕期哮喘患者停止所有治疗显然是不可行的，应当根据病情选择合适的药物，再以适当的剂量达到妊娠期哮喘的良好控制，尽可能地减少不良事件的发生。

哮喘治疗用药选择

美国食品和药品管理局 (FDA) 对于药物在妊娠期使用的安全性高低有一个分类系统，其定义和常用治疗哮喘药物的 FDA 妊娠分类如表 1 所示。具体各种药物相关的临床研究 数据，在下文中分类阐述。

FDA: 美国食品和药品管理局

各妊娠分类含义如下:

A 类: 动物实验和临床研究均未见药物致畸性;

B 类: 动物实验未显示对胎仔有危害，但尚缺乏临床研究数据; 或者动物实验提示存在致畸性，但尚未在临床研究中得到证实;

C 类: 动物实验证实存在致畸性，但临床研究数据缺乏; 或动物/人体研究数据均缺乏，药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予;

D 类: 临床研究证实对人类胎儿存在致畸性，但在临床必需的情况下，仍可权衡利弊给予;

X 类: 临床研究证实对人类胎儿存在致畸性，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显大于益处，禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。

全身糖皮质激素

糖皮质激素是治疗哮喘的关键药物，但它能够通过胎盘，可能对胎儿造成影响。在动物实验中，全身使用糖皮质激素具有明确的致畸性，所致最常见的畸形为腭裂。人体在孕期使用全身糖皮质激素也存在一定风险。2000 年一项前瞻性队列研究随访观察了两组患者，暴露组 187 例，因各种疾病 ( 炎症性肠 病、哮喘、类风湿关节炎等) 于孕期使用全身糖皮质激素，其中75%在孕早期暴露，99%为口服激素; 对照组188 例，孕期未使用糖皮质激素，也没有使用其他可能致畸的药物。结果显示，激素暴露组的平均孕周数减少，早产比例增高，新生儿体质量下降，均与对照组有显著差异。该研究小组同时对既往文献做了荟萃分析，发现5 项队列研究的综合结果提示，在孕早期全身使用糖皮质激素可增加胎儿主要畸形即影响患儿生存能力和 ( 或) 生活质量，需要干预治疗的先天性结构/发育的异常的风险 ( OＲ = 3. 03， 95% CI 1. 08～8. 54) ，最常见的畸形为腭裂; 综合 4 个病例-对照研究结果也显示，孕期使用全身糖皮质激素显著增加新生儿唇腭裂的风险 ( OＲ=3. 35，95% CI 1. 97～5. 69)。

然而在致畸性方面，1997 年美国一项 包含 824 例妊娠期哮喘患者的队列研究和2008 年英 国一项大型病例-对照研究均提示，哮喘患者妊娠期 口服糖皮质激素，并不增加新生儿发生主要畸形的风险［。由此可见，全身糖皮质激素对于孕期哮喘 患者的不良影响尚不确定。 同时，中重度哮喘控制不佳本身对妊娠即有危害。近年的一项荟萃分析也表明，孕期哮喘急性加重可显著增加低出生体质量儿的风险， 孕期中重度哮喘者的新生儿中，小样儿的发生率明显上升。因此，妊娠期哮喘患者在哮喘控制不佳，尤其是急性加重时，仍然应当根据病情需要，适当使用全身糖皮质激素。

吸入糖皮质激素

吸入糖皮质激素是控制哮喘的基础抗炎药物。 大量队列研究及病例对照研究表明，哮喘患者在孕期，包括孕早期吸入糖皮质激素，不会增加新生儿畸形的风险，也不会影响新生儿的身长、体质量或 孕周数［4， 8， 10-11， 13-18］ 。其中尤其以吸入布地奈德的安全性数据积累最多，使其被 FDA 评定为妊娠 B 类药物。虽然布地奈德目前是很多临床医师在必须为妊娠期哮喘患者应用吸入糖皮质激素时的首选药物，但实际上并没有试验证据表明，其他种类的吸入激素就是不安全的。

2014 年发表的一篇分析妊娠期吸入倍氯米松安全性的系统综述提示，9 项质量较高的研究中，只有一项结果显示倍氯米松可能增加新生儿畸形的风险，大多数试验都支持哮喘患者在孕期吸入倍氯米松，其安全性和有效性并不劣于其他激素。另有2014 年一项队列研究表明，妊娠期吸入氟替卡松与吸入布地奈德相比较，对应的低体质量出生儿，早产或小样儿的发生率都没有显著差异。因此，如果哮喘患者在孕前使用的吸入激素不是布地奈德，但是哮喘控制良好，则不需要在怀孕后特意换成布地奈德，可维持原有治疗。

β 受体激动剂

β受体激动剂也是治疗哮喘的基础用药，包括用于迅速控制急性发作的短效 β 受体激动剂 (SABA) 和用于长期控制哮喘的长效 β 受 体 激 动 剂 (LABA) 。根据文献报道，有40%～70%的哮喘患者在妊娠期使用 SABA，另有 8% ～ 13% 的患者孕期使用 LABA。虽然 SABA 与 LABA 都在妊娠期患者中有广泛的使用，但所有种类的 SABA 和 LABA 都被美国 FDA 评定为妊娠 C 类药物。致畸物信息系统 (TEＲIS) 认为，由于目前关于 SABA 和 LABA 的安全性临床研究数据质量和数量的不足，暂时还无法确定其是否存在致畸性。虽然有研究提示孕期使用 β 受体激 动剂有致腹裂、腭裂等畸形的风险，但大多数不良 事件都是与 SABA 使用者相关的，关于 LABA 的致 畸性数据较少，仅有个别研究明确提出，LABA 会 增加新生儿先心病的风险。目前，LABA 联合吸入 糖皮质激素治疗哮喘的疗效有大量证据支持。

2015 年也有一项新的研究表明，在孕早期使用 LABA 联合低剂量吸入糖皮质激素与单用中等剂量吸入激素相比，其新生儿畸形发生率无差异; 在孕 早期使用 LABA 联合中等剂量吸入激素与单用高剂 量吸入激素的致畸风险也无差异。多篇文献结果 显示，孕期使用 β 受体激动剂不会影响新生儿的体 质量和身长，也不会增加早产的风险［4， 8， 10， 13］ 。因 此，在妊娠期哮喘患者需要使用吸入糖皮质激素联 合 LABA 控制病情时，还是应当予以适当剂量的联合方案治疗。另一方面，SABA 在控制哮喘的急性 发作上，有着不可替代的地位，目前关于其致畸性 的研究结果尚存在分歧，在孕期应当根据患者孕周 和症状酌情使用。

白三烯受体拮抗剂

白 三 烯 受 体 拮 抗 剂 (LTＲA) 是哮喘维持治疗中的重要组成部分，代表药物有扎鲁司特和孟鲁司特，两者均为美国 FDA 药物妊娠分类中的 B 类药物。有大量动物实验表明，LTＲA 用于妊娠动物不会增加下一代的畸胎率，但在人类中的观察数据相对缺乏。 一项前瞻性队列研究随访观察三组患者: ( 1) LTＲA暴露组: 在孕期使用过 LTＲA 的哮喘患者 96 例，其中 89. 6%在妊娠前 3 个月内用药，50%在整个孕期都在使用 LTＲA; ( 2) 患病对照组: 在孕期单纯使用 SABA 控制症状的轻症哮喘患者 122 例; ( 3) 健康对照组: 无哮喘也未用过相关药物的孕妇 346 例。结果显示，三组患者中妊娠期糖尿病、先兆 子痫、自然流产、早产、死产等不良事件的发生率无 明显差异。但 LTＲA 暴露组中畸胎比率占 5. 95%，显高于健康对照组，而与使用 SABA 的轻症哮喘组没有统计学差异。同时本研究中 LTＲA 组出现的新生儿 畸形种类多样，并未呈现单一倾向的畸形。

总结

哮喘是女性在妊娠期的常见病之一，未控制的哮 喘本身就会增加不良妊娠结局的风险。2016 年最新 GINA 指南明确指出，妊娠期积极治疗哮喘的益处要 明显大于常用哮喘控制药物和急救药物可能带来的风 险 ( 表2) 。虽然有部分文献提示，全身糖皮质激素、 大剂量吸入糖皮质激素及 β 受体激动剂可能会增加不 良妊娠结局的发生率，但此类事件均不能除外是哮喘 本身的影响。在患者病情需要时仍然应当选择适宜的 药物积极进行治疗。

各证据级别含义如下: A 级: 此建议基于大量高质量的随机对照研 究和荟萃分析; B 级: 此建议基于有限数量的随机对照研究和荟萃 分析; C 级: 此建议基于非随机观察性研究; D 级: 此建议基于专 家共识，而相关临床研究数据较少