新型β2-肾上腺素能受体激动剂——治疗哮喘的新希望
作者：道拓
哮喘是常见的气道慢性炎症疾病，主要特征是多变和复发的症状、可逆性气流阻塞和支气管痉挛。常见症状表现为喘息、咳嗽、胸腔紧迫、胸闷和呼吸困难。普遍认为哮喘是因为基因和环境因素共同导致的。截至2011年，世界上有2.3亿人患有哮喘，大约有25万人因哮喘而死。不同国家的发病率不太一样，在西欧、北美等发达国家患病率较高，在亚洲、东欧和非洲的患病率较低。目前，我国哮喘患病率在持续上升。
β2-肾上腺素能受体激动剂的作用机制
β2-肾上腺素能受体激动剂是有效的支气管扩张剂，它们能使气管平滑肌松弛，进而缓解因肌肉痉挛导致的哮喘。β2-肾上腺素能受体属于G蛋白偶联受体家族，其分子机制为：β2-激动剂作用于位于平滑肌上的β2-肾上腺素能受体，从而活化腺苷环化酶，产生环腺苷酸(cAMP)，进而活化蛋白激酶A (PKA)与Epac (Rap1鸟嘌呤核苷酸交换因子)。PKA磷酸化蛋白参与调节平滑肌的伸缩，产生的cAMP减少细胞内Ca2+的释放，进而松弛平滑肌。
β2-肾上腺素能受体与激动剂作用位点
哮喘药物治疗历史简介
肾上腺素是首个在临床使用的治疗哮喘的药物。1887年，Yamanashi及其同事在中药麻黄中发现麻黄碱，但直到1924年才将麻黄碱应用于临床治疗支气管哮喘。随着药物学的发展，逐渐认识到麻黄碱的基本结构为苯乙胺，进而发现了一系列药物，如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗等。但作为早期的β2-受体激动剂——沙丁胺醇、非诺特罗和特布他林，具有很短的作用时间，通常4-6小时，被称为短效β2-激动剂(SABAS)。然后下一代长效β2-激动剂得到较好的发展，如沙美特罗和福莫特罗，称为长效β2-激动剂(LABAs)，其作用持续时间大约是12个小时，可以一天只服两次药，这就大大减少了服药次数，给患者带来便利，这让它们的使用更具吸引力，并且它们具有较高的安全性。最近，科研人员开发了药物动力学半衰期更长的β2-激动剂，可以达到一天给药一次的效果，被称为超长效LABA (ultra-LABA)，这是β2-激动剂的发展方向。
ultra-LABA类型介绍
新一代的ultra-LABA具有以下优点：①具有更长的有效时间，可以实现一天给药一次；②可以使药物快速地到达发病部位，还能够避免口服给药出现的首过效应；③比长效β2-激动剂的药效更佳；④作为吸入剂，方便患者使用。下面介绍几种新型的ultra-LABA药物。
茚达特罗(Indacaterol)
茚达特罗是由Novartis公司研制，是全新的、快速起效的ultra-LABA药物，属于喹啉酮类化合物。每日服用一次药物，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病，于2009年12月30日由EMA批准上市，商品名Onbrez；在2011年7月1日，由美国FDA批准上市，商品名Arcapta Neohaler，它也是首个在中国上市，批准用于稳定期COPD患者维持治疗的ultra-LABA。
与其他LABAs相比，其作用持续时间更长。起效迅速，起效时间约5min，但气管扩张作用时间更长，约为24h。起效时间与福莫特罗相似，但较沙美特罗快。口服吸收迅速，15min达最大血药浓度，但生物利用度不高。静脉给药后全身分布广泛，除脑、脊柱及淋巴结外，许多组织中都有分布，且在胃、肠、肝脏及肾脏中浓度较高。茚达特罗安全性较好，主要不良反应与激动β2-受体有关，包括肌肉痉挛、头痛及震颤。β2-受体激动也可使心电图QTc间期延长。其与甾体类药物和利尿药合用时，可引起低血钾。
茚达特罗结构式
奥达特罗(Olodaterol)
奥达特罗由由Boehringer Ingelheim(德国勃林格殷格翰)公司开发，于2014年7月31日经美国(FDA)批准上市，适用于哮喘和慢性阻塞性肺病患者。其对β1/β2-受体均有高选择性。奥达特罗的血药浓度在给药后迅速升高，10min内即达到最大值(Cmax)。同时，奥达特罗使用了具有独特释药机制的新一代无推进剂吸入装置Respimat软雾吸入器，该吸入器可以产生稳定持久、缓慢释放的轻雾，容易被患者吸入。奥达特罗安全性较高，其与噻托溴铵联合使用可产生互补效应，为COPD患者提供更为安全、有效、便利的治疗。
奥达特罗结构式
维兰特罗(Vilanterol)
维兰特罗是葛兰素史克公司研发的新型β2-受体激动剂，维兰特罗较沙美特罗起效更快、作用时间更持久，维兰特罗对β2-受体的亲合力较对β1-受体和β3-受体高1000倍，具有高度选择性。芜地溴铵(Umeclidinium)为一种长效毒蕈碱受体拮抗药，对毒蕈碱受体M1-M5亚型亲和性相似，芜地溴铵通过抑制呼吸道平滑肌上的M3亚型受体致使支气管扩张而起效。美国FDA于2013年12月18日批准Umeclidinium / Vilanterol(商品名：Anoro Ellipta)吸入粉剂上市，用于慢性阻塞性肺疾病患者的长期维持治疗。Umeclidinium / Vilanterol最常见的不良反应包括咽炎、下呼吸道感染、便秘、腹泻、肌肉痉挛等。
维兰特罗结构式
芜地溴铵结构式
Formoterol和Carmoterol
Formoterol属于甲酰胺类β2受体激动剂，服用之后6分钟迅速起效，比大多数β2受体激动剂起效时间都短，同时对β2受体的选择性较高。Carmoterol属于甲酰胺类β2受体激动剂，其拥有较高内在活性， 起效时间相对较短，对β2受体的选择性高。
Carmoterol基于喹诺酮骨架设计，末端连接的甲氧基苯基对药效有重要作用，实验表明，Carmoterol的药效是福莫特罗的6倍。
Formoterol结构式
Carmoterol结构式
Abediterol
Abediterol是高选择性的β2受体激动剂，药效是沙美特罗的10倍，与福莫特罗药效相当，Abediterol起效迅速，服用约10分钟后快速起效，入血之后最低血药浓度为0.05pg/mL，半小时内到达最大值。Abediterol安全性较高，常见的不良反应为头痛、鼻咽炎等。
Abediterol结构式
以上这些药物是较为成功的新型β2-肾上腺素能受体激动剂，作为超长效β2-激动剂，大大减少了患者的用药剂量与用药次数，为患者提供便利，有广阔的发展前景。此外，仍有大量的研究机构将不同效力β2-激动剂组成复方制剂以及发展新的药物。但该类药物尚不能完全阻止疾病的进展，大多限于缓解症状，降低病死率，提高患者的生活质量，哮喘的治疗仍然任重而道远。