肥胖易患哮喘治疗难度大，肥胖型哮喘的发病机制！附：治疗策略！
越来越多的流行病学研究表明，与非肥胖哮喘患者相比，肥胖患者的哮喘症状往往因对标准治疗方案无效，难以控制，而增加住院的次数。但是何种病理机制导致肥胖与非肥胖哮喘之间形成显著临床差异还不明了。肥胖本身就是一种处于新陈代谢及能量调节失衡状态的疾病，其必然会影响每个细胞及系统的功能。所以，肥胖会对呼吸系统产生影响就不会那么新奇。但新陈代谢及能量调节失衡会导致哮喘疾病加重最近才被人们所重视。肥胖哮喘可因发病机制不同简单的分为三种不同的类型，但肥胖可通过多种不同的途径，来促进哮喘的发生、发展及加重。
肥胖哮喘作为一种难治性哮喘，因病情严重或对标准治疗方案反应较差难以控制而往往增加患者住院的风险[1-2]。以往的研究表明肥胖哮喘主要有两种简单表型[3]：一种由肥胖引起，因发病较滞后，称为迟发型哮喘，炎症反应较低，且随着体重减轻气道高反应性逐渐改善。另一种发病时机较早且具有较高的过敏性炎症反应，可因肥胖病情加重。但随着研究进展，刺激物与污染颗粒可诱发肥胖者罹患哮喘应该算是第三种表型。当然，哮喘在非肥胖者身上可表现多种表型[4]，单单肥胖就可能会使它们变的更加复杂化及难以治愈。所以，单纯的将肥胖哮喘分为三种表型也是过于简单化的。
1.肥胖可引发哮喘
Holguin等发现患有迟发型哮喘的部分肥胖人群，其气道具有较低的过敏性炎症，且随着体重减轻，气道反应性也会逐渐改善[5]。由此推测导致肥胖发生的某一途径也可能会促进哮喘的发生发展。确实，在肥胖及由肥胖引起的哮喘患者的气道往往很少表现出炎症反应，且随着体重减轻，气道闭合的敏感性及外周气道顺应性均得到改善[6]。而在非肥胖健康志愿者中的实验证实，肺通气量降低可能会增加气道的反应性[7]，那是不是肥胖者会因低通气量呼吸导致了哮喘的发生呢？但Dixon等认为虽然随着体重的减轻气道反应性也逐渐降低，但这与肺活量并没有直接的关系[8]。其通过小鼠建模实验，发现这可能与气道的顺应性或气道壁厚度有关。从而认为，伴有迟发型哮喘的肥胖患者与正常人相比其气道壁厚度可能更厚，气道顺应性更大[8]。
氧化应激水平增加及一氧化氮代谢的改变可能会影响肥胖者气道结构及功能。8-前列烷浓度可代表氧化应激程度。通过对呼出气冷凝物中的8-前列烷进行检测，发现此类肥胖哮喘患者气道氧化应激水平明显增高[9]，气道的氧化应激增高与一氧化氮的水平降低具有明显相关性,尤其表现在伴有迟发型肥胖哮喘个体中[5]。而一氧化氮具有扩张支气管及维持气道稳态平衡的功能[10]。因此肥胖者一氧化氮水平的减少可能会有致病的后果。在动物实验中给予正常体重小鼠高果糖饮食一段时间后小鼠呼出一氧化氮量下降显著并且气道阻力明显增高[11]。因此，肥胖或者是高热量饮食均可增加气道的氧化应激及减少NO的利用，从而导致气管疾病进展。
肥胖者迟发型哮喘的发生也可能与年龄和肥胖程度相关联。只有在达到一定的年龄和体重之后，肥胖小鼠继续服用高脂饮食才能导致气道反应性增加。对两组20-22周的C57BL/6小鼠（平均体重，43g）分别用高脂与低脂食物喂养，两组小鼠的气道反应性并无明显差异。然而30-38周大的小鼠（平均体重50g）用高脂饮食喂养后气道反应性明显增高[12]。但衰老与体重增加的相互作用是否会导致气道高反应，仍需在人体试验中证实。
另外，肥胖小鼠中的某些细胞因子的变化也可能会导致气道高反应。例如在肿瘤坏死因子-2（TNF-2）受体缺乏的的小鼠气道敏感性降低[13]。然而在TNF-1受体缺乏的肥胖小鼠中气道敏感性却是增高的[14]。因此想要通过阻断TNF信号通路来改善肥胖哮喘患者气道反应显然是行不通的[15]。同样IL-17A亦可能促进气道高反应性的形成。在食用高脂食物导致肥胖的小鼠肺组织中IL-17A+γδT细胞和TH17细胞数量明显增加[16]。另外，肥胖患者气道反应性的增高还可能与肺部M1巨噬细胞，IL-1β及固有淋巴细胞有关[17]。上述细胞因子的增加都是在没有检测到组织气道炎症产生的情况下，因此这些因子可能是通过改变气道平滑肌的张力或结构从而影响肥胖者的通气功能。
肥胖者气道功能的改变亦受外周神经系统的调节。动物实验表明在肥胖动物体内可通过胆碱能效应改变气道平滑肌的张力。肥胖个体往往存在胰岛素抵抗，胰岛素水平的增高可以促进迷走神经末梢释放乙酰胆碱从而使支气管收缩[18]。瘦素作为一种脂肪因子在肥胖个体中明显增加，可以对调节气道张力的副交感神经产生正面影响[19]。但是现阶段还没有研究证实降血糖药物可在治疗肥胖相关性哮喘中产生疗效。并且一项回顾性亚组分析认为体重指数（BMI）的改变对抗胆碱能药物噻托溴铵的疗效没有明显影响[20]。
因此肥胖可能会通过包括改变与饮食相关的肺的结构与功能、氧化应激、细胞因子及神经信号通路来引发哮喘。这些因素亦可能会与气道的老化及气道结构变异相互影响。当然并不是所有的肥胖个体都会患哮喘，但肥胖程度越高，患哮喘的几率可能就越大。
2.肥胖加重现有哮喘症状
根据以往的研究，还有一类肥胖哮喘发作较早（早发型哮喘）并具有较高的与TH2型炎症标记物相关的过敏炎症反应尤其表现为血清lgE高水平表达，但在这些患者中主要是哮喘症状而不是气道反应性会随着体重的减轻而改善[21]。这类患者与正常体重患者相比病情较重，住院的风险可增加3倍以上[21]。肥胖导致哮喘症状加重机制还不甚明了，且对于肥胖可导致TH2炎症标志物增高也有不同的说法。Dixon等认为肥胖抑制了人体CD4淋巴细胞的分泌功能[22]。并且在肥胖哮喘小鼠身上也得到同样结果[23]。此外Lessard等认为随着BMI的增加痰液中的嗜酸性粒细胞亦增加[24]。但Van等得出不同结论，认为在肥胖哮喘中只有气道壁中的嗜酸性粒细胞增多[25]。最近发现，肥胖哮喘的气道上皮细胞可在固有淋巴细胞产生的IL-5和IL-13的刺激下分泌IL-25，使IL-25在痰液中明显增加[26]。通过对嗜酸性粒细胞的一系列研究表明此类肥胖哮喘气道中主要存在固有免疫反应，而不是适应性的免疫反应。
一些可改变肥胖者过敏性炎症反应的潜在作用机制正在慢慢被发现。不管是高脂饮食导致的肥胖还是遗传性肥胖小鼠在接触了过敏原之后，骨髓中的嗜酸性粒细胞迁移速度均发生了改变，并且数量明显增加[27]。在用高脂饮食喂养肥胖，然后用卵原蛋白致敏的小鼠模型中，Kim等发现通过阻断TNF-ａ作用途径或者消除掉体内的巨噬细胞均可使气道的反应性降低，说明了在致敏肥胖小鼠中巨噬细胞产生的TNF-ａ对于气道的反应性具有重要的作用[28]。另有研究表明，即使肥胖小鼠在受到蟑螂等过敏原致敏之前，高脂饮食已经增加了胶原蛋白在肺部沉积，并且在受到致敏后与非肥胖小鼠相比体内PGE2的浓度也是明显减少的[29]。这些研究表明，不管是高脂饮食或者遗传因素导致的肥胖，可以通过改变气道结构，增加过敏原引起的气道炎症及气道反应性等使过敏性气道疾病的病情加重。
由脂肪组织产生的脂肪因子如脂联素、瘦素等在调节过敏性气道炎症等方面也起到重要作用。脂联素作为一种具有抑制气道过敏性炎症及降低气道反应性的抗炎因子，其在肥胖小鼠血清中浓度明显减少[30]。相反，瘦素在肥胖小鼠中过量表达，可增强致敏小鼠血清中lgE水平及气道过敏炎症[31]。流行病学及动物实验研究均表明脂肪因子可改变气道的过敏性炎症。
当然，脂肪因子在改变肥胖哮喘者气道炎症方面产生重要的作用，但肺脏本身并不是一个无辜的旁观者，一个疾病的发生首先会改变的是其能量平衡及新陈代谢。呼吸与细胞的新陈代谢密切相关，且新陈代谢的改变必然会引起细胞功能的改变。呼吸道变态反应疾病的发生与内脏肥胖的发展可能拥有共同的代谢途径。代谢是细胞免疫功能发生发展的基石。免疫介质的生物合成及细胞的分裂都离不开能量代谢[32]。因此，异常代谢可导致肥胖及免疫功能紊乱从而导致哮喘加重。而线粒体是细胞代谢的主要场所。且线粒体的多态性与非肥胖人群的哮喘发病密切相关[33]。在动物实验中已证实，哮喘动物气道上皮细胞内的线粒体的结构及功能发生改变。在给非肥胖小鼠应用了以线粒体为靶点的抗氧化剂后，气道过敏炎症反应及TGF-β介导的胶原沉积作用都受到了压制[34]。实验表明即使是非肥胖者的气道上皮细胞线粒体功能障碍就可加重哮喘的发作。而肥胖的特征之一就是线粒体功能障碍。有实验证实，肥胖亦可增加气道尤其是肝细胞线粒体的氧化应激作用[35]。有趣的是动物仅仅食用一段时间的高脂饮食后，就可以使线粒体功能发生障碍[36]。因此，肥胖及过敏性气道炎症可联合起来共同促进了线粒体功能障碍，导致肥胖哮喘病情较重且对当前治疗方案不敏感。
3.刺激及污染物诱导肥胖者发生哮喘
我们呼吸的空气中同样含有许多有害颗粒物会诱发肥胖者哮喘发作。超重及肥胖的儿童与消瘦者相比可能更容易受到室内污染物尤其是细小颗粒物及二氧化氮的影响[37]。Martin等认为吸入二氧化氮后可通过产生NLRP3及IL-1导致哮喘发作[38]。气道上皮细胞内的NF-κВ(转录因子)激活亦可导致哮喘发作。NF-κВ的激活可使气道在无过敏原刺激情况下可促进气道平滑肌的增生及2型固有淋巴细胞的聚集以及胆碱能神经反应亢进[39]，从而促进变应原致敏[40]。气道上皮细胞的NF-κВ可被过敏原及污染物所活化[41]，亦可被脂肪组织分泌的一些内源性因素所激活。所以，肥胖者在暴露空气污染物情况下，可使气道上皮细胞的NF-κВ的活化从而导致哮喘发作。 臭氧也可使肥胖者气道反应性及呼吸道症状增加[42]。在暴露于臭氧的小鼠诱导痰液中发现IL1-β的增加量与BMI呈正相关[43]。Williams等认为在肥胖小鼠接触臭氧后气道炎症及反应性的增强主要依赖于TNFａ的产生[15]。但在脂联素(脂联素在肥胖小鼠中减少)缺乏的小鼠中这种反应的增强可能主要是由IL-6及IL-17A的信号通路所介导[44]。当然，这些分子介质引起肥胖个体气道症状及气道炎症加重还需进一步的研究证实。
4.小结
随着我国居民生活水平的不断提高，肥胖率也随之上升，肥胖对我国社会的发展及医疗保障均带来了沉重的负担，而支气管哮喘因需长期吸入药物维持及反复发作也对万千的患者产生极大的困扰。现在，不管是临床还是动物实验都已经证实肥胖不仅仅是导致哮喘发生，发展的主要危险因素，并且其还可使哮喘病情加重。而且肥胖从根本上来说也是新陈代谢、能量调节及呼吸作用均紊乱的一种疾病状态。因此两者的结合，必然会给患者带来巨大的负面影响。在过去几年来，人们付出了巨大的努力尝试着去发现肥胖与哮喘两种疾病之间存在的某一相互作用机制，但这机制还不甚明了。若我们想充分的认识肥胖哮喘的发病机理而更好的控制疾病的发生，还需要更好的了解呼吸系统与能量代谢及与其他因素之间的正常生理作用。这尚需要大量的临床及基础的实验来进一步的研究及探索。
治疗策略
既然肥胖是导致哮喘的高危因素，是否意味着减轻体重可以有效的控制和消除症状呢？一项对主要由非裔美国妇女组成的横断面研究中，通过4种调查问卷评估哮喘控制，结果并没有发现BMI与哮喘控制间有关联，认为减轻体重并不有利于控制哮喘。但一些指南如美国哮喘教育和预防项目（NAEPP）仍然建议肥胖的哮喘患者应该减轻体质量， 并且改善全身的健康状况， 由此来改善哮喘控制。
随着BMI升高，哮喘患者对激素的治疗反应变差，不论应用ICS还是ICS/LABA方案都不易达到哮喘控制。新的研究发现，对于肥胖的难治性哮喘患者，由于他们对激素不敏感和存在系统性炎症，应用一些特殊控制制剂或许有效，如可溶性TNF-α受体依那西普等。
近期，发表在Nature上的一篇文章表明，高脂饮食会诱发巨噬细胞产生免疫系统分子白细胞介素 -1b （IL-1b），进而促进另一种分子白细胞介素 -17 （IL-17）的分泌， 最终使得气道疾病恶化。一种可以阻断IL-1b 与其受体结合的临床药物可以防止 IL-17 的释放并缓解气道痉挛。由于生产 IL-17 的细胞种类已被发现存在于哮喘病人气道中，所以该研究结论意味着针对这类肥胖哮喘的治疗或可以 IL-1b 通路为突破点。
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(青岛市市立医院呼吸科 朱元素 唐华平)
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