每天补充300亿益生菌有效吗？来自顶级期刊的质疑

撰文丨滕越（军事医学研究院）

责编丨迦溆

人体的体表、口腔和肠道等地方存在细菌和真菌等微生物，这些菌群一般对人体没有害处，有时甚至有益于人体。2001年联合国粮农组织和世界卫生组织将益生菌定义当摄入一定数量时能够对人体健康产生有益作用的活的微生物制剂【1】。益生菌广泛存在于各种食物中，包括酸奶、酸菜和其它发酵制品以及母乳中。随着生活水平的提高，人们对益生菌制剂的保健品也有着越来越大的需求。益生菌定植于肠道，起着帮助消化、生成营养物质、平衡肠道菌群、抑制致病菌生长繁植和刺激机体免疫系统等作用。

肠道内存在大量细菌，肠道上皮组织是抵抗微生物入侵机体的屏障，而肠粘膜因为其柔软而湿热的环境而适合特定菌群定植。菌群在人出生后便开始定植于肠粘膜，在肠粘膜中与宿主免疫细胞相互作用刺激并活化免疫系统，对肠粘膜屏障的建立和宿主先天免疫以及获得性免疫的启动有着重要的作用。近年来，随着测序技术的发展，肠道菌群的研究日益成熟。肠道菌群与人的多种疾病的发生直接相关而受到人们越来越多的关注并成为近年研究的热点【2】。

微生物菌群和肠粘膜免疫【3】

在9月6日上线的Cell中，来自以色列Weizmann Institute of Science的同一研究组发表了两篇背靠背文章，质疑了补充益生菌的益处。在题为Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features的文章中，作者系统性研究了益生菌在健康成人肠道定植情况。发现这种定植存在个体差异，尽管益生菌可以定植于部分人的肠道，但仍有部分人对益生菌发生定植拮抗（colonization resistance），肠道本底微生物菌群影响了益生菌的定植拮抗【4】。

在文章中，作者首先比较了小鼠粪便和肠道的菌群组成情况，发现粪便中的菌群组成与肠道样品中不同。传统研究通常通过检测粪便来间接反映定植于肠道的菌群，因此这个发现对传统研究方法提出了挑战。作者进一步检测了25位志愿者，比较了粪便样品和用肠镜取得的肠腔和肠粘膜样品，发现粪便中的肠道菌群组成和功能与肠腔和肠粘膜中都有差异。直接检测肠粘膜和肠腔是研究肠道菌群更为准确的方法。因此，作者在后续研究中利用肠镜检测益生菌在肠道的定植情况。在近交系小鼠中，摄入益生菌后可以在粪便里检测到一过性富集，但在肠粘膜中无法检测到益生菌。而在无菌 (germ free, GF) 小鼠中，可以检测到益生菌定植于肠道。因此，小鼠肠道微生物菌群限制了益生菌的定植。

在人体中也存在类似现象，不同的是个体间、不同益生菌菌株间和肠道部位之间的差异更加明显。在肠镜检测本底肠道菌群后15位志愿者被分为两组，分别摄入益生菌和安慰剂。3周后进行第二轮肠镜检测，发现尽管益生菌在摄入组的粪便中大量富集，但只能定植于部分志愿者的肠粘膜。肠道菌群的本底组成决定了个体是否对益生菌抵抗。在可以定植的个体中，益生菌可以影响肠粘膜菌群组成和功能以及宿主基因表达。这项研究表明摄入传统的益生菌可能对一些人无效，而根据个体本底的肠道微生物菌群组成和基因表达情况可以预测哪些益生菌菌株更容易定植，这种量身定做的益生菌可能更有效果。

在题为Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT的文章中，作者证实在经过抗生素治疗后，自体粪便微生物移植（autologous fecal microbiome transplant, aFMT）可以有效帮助个体的肠道微生物菌群恢复到正常水平【5】。

抗生素治疗会清除部分肠道微生物，传统认为摄入益生菌可以有助于肠道菌群恢复。作者质疑在抗生素治疗后摄入益生菌的合理性。21位志愿者在给予一段时间抗生素后被分为三组，第一组不经过额外干预，只观察并等待自身微生物菌群恢复；第二组额外补充益生菌；第三组经过自体粪便微生物移植（autologous fecal microbiome transplant, aFMT），移植的微生物菌群来自于在抗生素处理前收集的自身粪便微生物。抗生素干预后，在第二组中均能观察到益生菌在肠道定植，但益生菌的定植使得即使在5个月之后宿主正常菌群和肠基因表达都不能恢复到正常水平。而aFMT移植组中，肠道菌群和基因表达在几天内就恢复到了正常水平。

现在流行的观点认为益生菌无害并可以对所有人有益。这项研究挑战了传统观点，揭示了益生菌在抗生素治疗后可能的副作用并且可能带来长期影响。而aFMT或个体化益生菌定制是更好的选择。

参考文献

1. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, . . . Sanders ME. (2014). Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 11: 506-14.

2. Cani PD. (2018). Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut, 67: 1716-25.

3. Matijasic M, Mestrovic T, Peric M, Cipcic Paljetak H, Panek M, Vranesic Bender D, . . . Verbanac D. (2016). Modulating Composition and Metabolic Activity of the Gut Microbiota in IBD Patients. Int J Mol Sci, 17

4. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes s,… Elinav E. (2018). Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell.

5. Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, … Elinav E. (2018). Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Cell.

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