涉及心脏疾病的36个新基因

根据疾病控制与预防中心的数据，美国每年有四分之一的人死于心脏病。它是男性和女性的主要杀手，但该病的遗传复杂性使其难以治疗。

在最近发表的npj系统生物学和应用文章中，东北大学物理学教授Alain Karma及其同事描述了他们发现的36个先前未知的与心力衰竭有关的基因。研究小组证实，其中一种基因在心脏肥大中起着因果作用 -心肌异常增厚 -可导致心力衰竭。

Karma说：“这是个性化医学的一个令人兴奋的方向，也是鉴定涉及许多基因的复杂疾病的基因和治疗靶点的方向。”

最终目标是创造个性化的治疗药物来逆转心脏病。Karma说，研究人员距离实现这种定制治疗可能还有十年的时间。但有兴趣开发此类药物的公司可以使用他和他的同事开发的方法以及他们确定的基因来更近一步。

该论文中描述的框架也可用于预测患有特定疾病的个体是否会对给定的药物治疗作出反应，该研究的主要作者，东北大学复杂网络研究中心的博士后研究助理Marc Santolini说。

“这种方法可以预先预测是否应该使用简单的血液检测对患者开具不同的药物，这样可以节省时间并加速治疗，”Santolini说。“总的来说，这项研究强调了个性化方法发现新型疾病基因和更好地了解疾病过程的重要性。”

寻找与心脏病有关的基因的传统方法是这样的：研究人员从意外死亡但过去健康的人那里获得捐赠的心脏。他们分析健康心脏基因产生的基因表达 -即信使RNA和蛋白质的量，并将其与心脏移植末期心力衰竭患者移植的病心的基因表达进行比较。

“你看到不同的基因表达谱，”Karma说。例如，如果在患病心脏中发现的基因表达的RNA量与在健康的心脏中所表达的量相同，则可能与该疾病有关。但到目前为止，Karma说这种方法在寻找重要基因方面并不是很成功。

他的团队采取了完全不同的方法 -使用混合老鼠多样性小组，这是一组100种基因不同的小鼠品系，可用于分析复杂性状的遗传和环境因素。在每个菌株内，小鼠都是近亲交配的，使得它们在遗传水平上都是同卵双胞胎。

研究人员从同一株中取出两只小鼠，并给予其中一种诱发心力衰竭的应激药物。然后他们将受压小鼠的基因表达与其未受应激的双胞胎进行比较。由于小鼠具有相同的基因组，他们能够精确定位出作为心脏压力源的直接结果而改变表达的个体基因。研究人员确定了36个这种基因。

许多这些基因以前未知与心力衰竭有关。Karma说其中一个被称为转录因子，意味着它控制着许多其他基因的表达。研究人员通过使用分子生物学技术使其沉默并观察由此产生的表达变化，证实了该基因的作用。他们发现转录因子基因直接与已知在心脏肥大中发挥作用的整个蛋白质网络相连。

Karma发现的一种叫做RFFL的基因之前曾被研究人员发现与其他心脏过程有牵连。然而，与肥胖相关的并不知道，罗得岛医院和心血管研究所心血管研究中心的医生兼主任Gideon Koren说。科伦在过去两年里一直在他的实验室研究RFFL。

“突然之间，这项研究揭示了该基因对于肥厚性状非常重要，”Koren说。“我们现在认为RFFL是一个重要的节点，可以与心脏肥厚衰竭和心脏兴奋相互交流。”心脏兴奋是使心脏的房间收缩和放松的过程。“根据我们对RFFL的了解，这是我们不会探索的事情，”Koren补充道。

下一步，Karma表示，这种新方法可以在人类干细胞上进行测试，这种干细胞与他们来自的人具有相同的遗传密码，并且可以被诱导为具有与心脏细胞相似的基因表达模式。

“当你比较来自同一个人的两个细胞群体 -一个受到了控制，另一个受到药物或压力源的影响 -你可以以个性化的方式比较基因表达的变化，”Karma说过。