【杏林医话】您知道脂蛋白（a）增高对人体的危害吗？
撰文 中日友好医院心内科 柯元南
编辑 保健君
脂蛋白（a）增高对人体的危害
大多数心脑血管疾病的患者，对于胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇可能已经熟知，而对于脂蛋白（a）[Lp（a）]还比较陌生。
目前常用的血脂指标
谁记住这些指标，谁就能看懂化验单呦！
血脂是以各种脂蛋白颗粒的形式在血液中存在并运输的。这些血脂颗粒主要有乳糜微粒（CM）、低密度脂蛋白颗粒（LDL）、中间密度脂蛋白颗粒（IDL）、极低密度脂蛋白颗粒（VLDL）、高密度脂蛋白颗粒（HDL）和脂蛋白（a）颗粒等。每种脂质颗粒是由各种载脂蛋白为核心，外面包裹有胆固醇、胆固醇酯、磷脂等成分。载脂蛋白的种类决定了脂质颗粒的类型。
一般血脂化验单不能检查脂蛋白颗粒多少，仅能检查各种脂质颗粒中胆固醇的含量和各种载脂蛋白，包括：
总胆固醇（TC）、
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、
高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、
甘油三酯（TG）、
载脂蛋白A（ApoA）、
载脂蛋白B（ApoB）、
脂蛋白（a）等
TC是指所有脂质颗粒中的胆固醇的总量
LDL-C是指LDL颗粒中含有的胆固醇
HDL-C是指HDL颗粒中含有的胆固醇
TG是血中的中性脂肪
ApoA主要存在于HDL颗粒中，而ApoB的亚型ApoB-100则主要存在于LDL颗粒中。所以HDL-C水平与ApoA水平是平行的，而LDL-C水平与ApoB-100的水平也是平行的。至于IDL和VLDL等颗粒中的胆固醇则都包括在总胆固醇中。
流行病调查显示，LDL-C或TC水平是心脑血管病发病率和死亡率独立的危险因素，HDL-C则与心脑血管病发病率和死亡率呈负相关（保护因素）。至于TG，受饮食影响较大，流行病调查也显示餐后2小时的甘油三酯水平与冠心病发病率和死亡率相关。
迄今为止，大量临床研究显示，降低LDL-C和TC水平，可以大幅度降低心脑血管病的发病率和死亡率。降低TG和升高HDL-C的临床试验均未获得成功。因此目前国内外血脂异常防治指南都把重点放在制定各种心脑血管病危险因素人群LDL-C的降低标准上，并在改变生活方式的基础上，使用他汀类药物降低LDL-C，使之达标。
脂蛋白Lp（a）和心脑血管疾病的关系
目前还没有证据证明用药物升高HDL-C和降低TG，可以降低心脑血管病的发病率和死亡率。对于Lp（a），更是鲜有提及。
那么，Lp（a）这种血脂颗粒在心脑血管疾病中到底起什么作用呢？有没有药物可以降低Lp（a）？降低Lp（a）能否使患者获益？
Lp（a）的结构
Lp（a）是一种特殊独立的血浆脂蛋白颗粒，与LDL颗粒类似，也含有ApoB-100，并富含胆固醇，但是与LDL颗粒的区别在于其还结合有一个载脂蛋白（a）[Apo（a）]。Apo（a）是一种亲水性糖蛋白，与ApoB-100结合，共同组成Lp（a）的载脂蛋白。Lp（a）与遗传关系较大。
Lp（a）对人体的危害
实验室研究显示，Lp（a）有促炎症作用、促动脉粥样硬化作用和促血栓形成作用。这些作用在动脉粥样硬化的发生和发展中举足轻重。因此，其致动脉粥样硬化作用与LDL颗粒相似。多项关于Lp（a）与冠心病的发病率和死亡率流行病调查的荟萃分析显示，Lp（a）水平从25mg/dl(毫克/分升)开始，随着Lp（a）水平升高，非致死性心梗及冠心病死亡率也升高，两者呈曲线相关。孟德尔随机研究和全基因关联研究也显示，Lp（a）与非致死性心梗及冠心病死亡率呈线性相关。这些研究均证明，Lp（a）是心血管病与遗传相关的独立危险因素。
Lp（a）还与主动脉瓣钙化狭窄有关，2010年的一项研究显示，Lp（a）≥50mg/dl的患者与Lp<50mg/dl的患者比较，主动脉瓣钙化狭窄的危险性增加3.46倍。在Lp（a）、氧化磷脂（ox-PL）和自体毒性（autoxin）三个与主动脉瓣钙化狭窄相关的危险因素中，Lp（a）的危险性最高。
Lp（a）具有促血栓形成的作用。Lp（a）的促血栓形成作用主要与其中的载脂蛋白Apo（a）有关。Apo（a）是一种亲水性糖蛋白，可通过几个途径干预纤溶过程，从而促进血栓形成和栓塞的发生。
Lp（a）对肾脏有损害作用。氧化后形成氧化Lp（a）[oxLp（a）]，有损害肾动脉内皮细胞的作用，并能增加血管张力，影响肾小球的血流动力学，加速肾脏疾病的进展。许多肾脏疾病肾小球内有Lp（a）的沉积，且沉积的程度与肾小球硬化的程度相关。肾功能减退患者血清Lp（a）的水平升高，Lp（a）的水平和肌酐清除率存在恒定的关系。肾脏移植后血清Lp（a）水平大多数是下降的。
糖尿病患者可能有Lp（a）血清水平明显升高。Lp（a）水平的升高是糖尿病并发微血管病变、冠心病的一个重要因素，其作用方式与Lp（a）致动脉粥样硬化相关。
子宫内膜异位症患者中也发现有Lp（a）水平升高，提示性激素对Lp（a）血清浓度也有影响。
LP（a）多少才算增高
Lp（a）主要在肝脏合成后分泌入血，血浆Lp（a）浓度主要取决于Lp（a）的合成速率，而与分解速率基本无关。人群中Lp（a）浓度个体差异极大，这种差异最主要由其载脂蛋白Apo（a）的基因决定。
目前Lp（a）的正常值还没有统一，一般认为最佳Lp（a）水平为<30mg/dl，欧洲动脉粥样硬化协会推荐<50mg>60mg/dl 。
怎样降低Lp（a）
Lp（a）不受饮食、运动等的影响。
假定一位Lp（a）值为150mg/dl的患者，用他汀类药物治疗可降低LDL-C，却可使Lp（a）升高10%～20%。这可能会部分抵消他汀类药物的获益。烟酸类、前蛋白转化酶枯草菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）、胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETP抑制剂）及米泊美生（mipomersen）等可以将Lp（a）降低20%～30%，血浆置换治疗每次可使Lp（a）降低30%～35%，反义寡核苷酸技术可以将Lp（a）降低80%～99%。
米泊美生属于反义核酸类药物，与载脂蛋白ApoB-100蛋白的信使核糖核酸（mRNA）编码区互补配对，抑制ApoB-100的翻译和合成，可以降低以ApoB-100为主要载脂蛋白的脂蛋白颗粒。米泊美生目前已经在国外上市，但是在我国还没有上市，其适应证是纯合子型的家族性高胆固醇血症，但有较严重的肝损害和脂肪肝等副作用。
PCSK9抑制剂目前已在欧美上市，我国正在进行临床试验中，尚未上市。这是一种单克隆抗体，可与肝细胞膜表面的PCSK9蛋白结合，并使之失活，而PCSK9蛋白本来是要与肝细胞膜表面的LDL受体结合的。抑制PCSK9的结果是增加肝细胞膜表面LDL受体的活性，使其更多地摄取血液中的LDL颗粒，从而降低血LDL-C。
反义寡核苷酸技术就是选择一个核苷酸片段与Lp（a）的载脂蛋白Apo（a）上的mRNA编码配对，抑制mRNA翻译合成Lp（a）。这是比较理想的降低Lp（a）的方法，但是离研发出新药上市还有一段时间。
如果患者LDL-C和Lp（a）均增高，应当用他汀类药物尽力使LDL-C先达到血脂指南要求的标准，此时如果Lp（a）>50mg/dl，可考虑合用烟酸类药物。用药物降低Lp（a）能否进一步减少心脑血管病的发病率和死亡率，减少主动脉瓣钙化狭窄的发生和延缓其进展，还有待随机双盲的临床试验的证据。
专家简介：柯元南
主任医师，教授，中日友好医院心内科首席专家。曾任中日友好医院心内科主任、大内科主任。中华医学会心血管病分会第5、6、7届委员、常委，中国医师协会理事，中华医学会心血管病分会专家会员(FCSC)，心衰学组顾问，中国医师协会心血管病专业委员会资深专家，老年医学会中国动脉粥样硬化防治研究会顾问委员会委员，中央保健会诊专家，《中华心血管病杂志》《中华老年心脑血管病杂志》《中国循环杂志》等编委，《中日友好医院学报》主编。
从事心血管病临床工作多年，对冠心病、高血压、心力衰竭、高脂血症、心律失常等心血管病有丰富的临床经验。从事心血管新药开发研究和新的治疗方法的探索性研究23年，作为主要研究者主持或参与治疗心血管病新药II-IV期临床研究及国际多中心临床研究数十项。在国内外杂志发表论文100余篇。
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