世界肝病日——要警惕药物性肝病
梁淑文，李连勇，解放军306医院，消化内科
药物性肝病是指某些药物对肝的直接或间接损伤引起的疾病。随着医药工业的迅速发展，国内外新药不断问世，药物性肝病的发病率相应增加。由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前至少有600多种药物可引起，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。
药物性肝病(DILD drug-induced liver disease)是指由药物或其代谢产物引起的肝损害。药物性肝病不仅是急性肝功能衰竭的主要原因,也是那些存在肝脏相关的生化指标异常但症状轻微或无症状患者鉴别诊断的重要疾病。近年来药物性肝病越来越受到人们关注。
根据临床特征可以分为急性和慢性两类。
1.急性药物性肝病
急性肝细胞损害中，急性药物性肝病最为多见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。以过敏反应为主时，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短（4周以内）。
以胆汁淤积为主时，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高，结合胆红素明显升高（34～500μmol/L），胆盐，脂蛋白X、GGT及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3月～3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶而胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。
2.慢性药物性肝病
药物引起的慢性肝炎与自身免疫慢性肝炎的临床表现相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、G-GT的升高，进展型导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。
1 药物性肝病的发病机制
肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为第Ⅰ 相反应和第Ⅱ 相反应。第Ⅰ 相反应与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关, 包括氧化、还原和水解反应, 这些反应主要在滑面内质网中进行。肝细胞微粒体混合功能氧化酶系统, 又称依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统(CYP), 是一种多酶电子传递系统, 是体内重要的氧化-还原酶系, 可以催化多种内源性物质如脂肪酸、胆固醇、胆汁酸及类固醇激素和外源性物质进入体内代谢。第Ⅱ 相反应又称结合反应, 即在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合, 被结合分子因分子中增加了某些极性集团, 水溶性增加, 或因甲基化、
乙酰化改变了反应性, 最终被排出体外 。
1.1 药物源性肝损害 其损害程度与药物剂量相关, 具有剂量依赖性, 发病率较高, 给药前能预测肝损害的发生, 潜伏期较短, 常在数小时至数天内出现临床症状, 与宿主的易感性无关, 可以用动物模型进行复制。大部分药物在肝脏经细胞色素P450氧化或还原代谢, 在代谢过程中产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物, 通常与谷胱甘肽(GSH)结合而解毒。但过量服药, 有毒的活性代谢产物大量生成, 耗竭了肝内的GSH, 即可发生中毒性肝细胞坏死。药物源性肝损害按途径可分为两型:直接肝损害与间接肝损害。直接肝损害的药物多属于原浆毒性, 除引起肝损害外, 也可同时引起其他脏器的损伤, 此类药物的损害主要通过肝细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物, 如亲电子基、自由基、氧自由基等的作用。通过直接途径引起肝损害的常见典型药物有乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。药物直接肝损害的机制主要是药物经过肝脏代谢产生的第Ⅰ 相代谢产物对肝脏所产生的损害, 包括导致细胞内钙稳态的失调, 细胞膜脂质过氧化, 破坏膜的完整性等。间接肝损害是指药物对肝细胞正常代谢的干扰, 继之发生肝组织结构的改变。有学者又将间接肝损害分为细胞毒型和胆汁淤积型。(1)细胞毒型:药物通过竞争性干扰肝细胞某一代谢环节而影响蛋白质合成, 导致肝细胞脂肪变性或坏死。例如嘌呤霉素可结合在核糖体上替代激活的转运核糖核酸(tRNA)而干扰蛋白质的合成。(2)胆汁淤积型:药物的胆汁排泄和结合是由三磷酸腺苷(ATP)结合转运体超家族(ATPbinding cassettesuperfamily)的几个成员介导, 它们位于肝细胞毛细胆管绒毛顶端区域。这些ATP依赖的转运泵包括多药耐药糖蛋白MDR1(multidrugresistance)以及多药耐药蛋白MRP2。MDR1转运许多亲脂性有机阳离子, 而MRP2作为一种结合输出泵转运许多不同的药物结合物。许多通过胆汁排出泵分泌的药物可导致动物和人类胆汁淤积性肝损伤。如环孢素A和他克莫司(FK506)能抑制ATP依赖的胆汁酸盐和白三烯C4 转运。此外, 胆管上皮细胞对药物的重吸收以及肝胆分流也促进了药物的肝损害, 如舒林酸引起的大鼠高胆固醇血症, 就是由于肝胆分流所造成的 。
1.2 免疫反应介导的肝损害 天然免疫在对乙酰氨基酚肝毒性中起着重要作用。谷胱甘肽耗竭以及共价结合是对乙酰氨基酚发挥肝毒性的先决条件。然而, 细胞死亡的阈值受肝细胞内保护和损伤性通路中的信号传导和转录因子的调节。另外, 一些细胞外因子也可能通过天然免疫应答来决定受损肝细胞的结局(死亡或恢复)。自然杀伤和自然杀伤T(NK/NKT)细胞的激活和浸润在其中起重要作用, 因为一旦清除这些细胞可以预防对乙酰氨基酚的肝毒性。这些细胞的一个重要特征是能产生致炎细胞因子干扰素-γ(IFN-γ), NK/NKT细胞是IFN-γ的主要来源。有研究表明, IFN-γ缺失的小鼠能耐受对乙酰氨基酚的肝毒性。IFN-γ可促进与中性粒细胞浸润相关的各种细胞因子和趋化因子的表达。中性粒细胞的免疫清除能抵抗对乙酰氨基酚的肝毒性, 细胞间黏附分子1(ICAM-1)缺失小鼠也能抵抗对乙酰氨基酚的毒性, 但对这些结论目前尚存争论。有趣的是Fas和Fas配体(FasL)缺失小鼠可避免对乙酰氨基酚的肝毒性, Fas沉默也能降低对乙酰氨基酚的肝毒性。目前尚不清楚Fas是否参与了对乙酰氨基酚诱导的坏死和促进炎症的发生。在对乙酰氨基酚应激之初激活炎症级联反应的同时, 相对应的抗炎级联反应也被激活, 它们之间的相互作用决定了肝损伤的转归。因此白细胞介素-10(IL-
10)和白细胞介素-6(IL-6)均缺失的小鼠对对乙酰氨基酚毒性的敏感性更高。小鼠对乙酰氨基酚肝毒性模型有利于人类对可预测性、特异性药物性肝病的认识。无论是在单个肝细胞中发生的早期事件, 还是在整个肝脏, 促炎和抗炎机制的对抗最终决定了药物性肝病的转归。
药物性自身免疫性肝病的病因和发病机制仍然不明,但许多临床观察显示, 有些个体接触化学物质或药品后可激发尤其以肝脏为靶器官的免疫反应。如果不及时识别并远离或停用相关制剂, 上述反应可能导致慢性肝炎(类似于病毒性肝炎)或慢性非化脓性胆管炎[ 类似于原发性胆汁性肝硬化(PBC)] 。前者包括由甲基多巴、氟烷、肼苯达嗪和联氨类药物引起的慢性肝炎;后者包括由氯丙嗪激发的慢性胆汁淤积综合征, 有时具有PBC的生物化学、血清学和组织学特征。有些抗生素如青霉素、头孢菌素和大环内酯类抗生素可引起严重的胆汁淤积性肝炎, 但很少引起迁延难愈的自身免疫性肝病。
1.3 其他因素介导的肝损害
1.3.1 药物性脂肪变性 微泡性脂肪变性常提示急性病变。在慢性病变时部分小的脂肪囊泡可融合成大泡性脂肪变性。肝脏清除脂肪主要有两条途径, 线粒体氧化脂肪酸,而微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP)则形成三酰甘油血浆极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒后分泌。药物可通过抑制MTP活性以及肝内VLDL分泌而导致脂肪变性, 也可通过其他机制损害脂肪酸的氧化功能。某些药物, 如水杨酸盐和丙戊酸盐可使辅酶A分离, 阿米庚酸、胺碘酮、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、哌克昔林、它莫昔芬、四环素和噻萘普汀等也可抑制线粒体β-氧化酶。此外, 雌激素可损害线粒体结构和功能, 干扰素-α可降低线粒体转录子的合成和稳定性。有些药物, 如双脱氧核苷、非阿尿苷和它莫昔芬可抑制线粒体DNA(mtDNA)复制从而导致mtDNA进行性耗竭, 而乙醇可引起mtDNA氧化损伤和快速耗竭。药物与其他因素, 如先天性β-氧化酶缺陷、先天性线粒体病变、感染、肥胖、糖尿病和酗酒均可联合引起脂肪变性。由药物或
其他原因引起的脂肪变性与脂质过氧化、氧化应激、细胞因子激活和凋亡等相关, 脂肪变性可因此进展为脂肪性肝炎,其中部分患者可发展为肝纤维化。
1.3.2 个体对药物的反应受多种获得性因素的影响
(1)年龄:年龄>60岁可能易患异烟肼、呋喃坦啶引起的肝炎;儿童由于体内UDP2葡萄糖醛酸转移酶少, 丙戊酸和水杨酸盐易引起肝毒性, 特别是水杨酸盐常诱导小囊泡性脂肪肝和Reye综合征。(2)性别:女性较男性更易出现甲基多巴和呋喃坦啶引起的肝毒性, 男性易于出现硫唑嘌呤诱导的肝损伤。(3)营养状态:肥胖促进氟烷引起的肝毒性,而禁食和营养不良易出现扑热息痛引起的肝炎。(4)妊娠:大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉用药的孕妇。(5)慢性酒精滥用能促进扑热息痛发挥肝毒性。(6)自身合并的肝脏疾病或肝外疾病等。此外, 新近有研究表明, 遗传因素也是影响个体对药物反应的重要因素, 如编码BSEP(bilesaltexportpump)和MDR3蛋白的ABCB11 和ABCB4基因突变, 会引起家族性胆汁淤积症, 还与妊娠期肝内胆汁淤积密切相关。
1.3.3 炎症作用致肝损害 动物研究显示, 炎症应激可使肝脏对许多非中毒剂量的异生物因子(xenobioticagents)包括药物的毒性敏感性增加。例如, 当人或大鼠先接受小剂量细菌脂多糖(LPS)引起适度的炎症反应, 然后只要给予常用剂量的曲伐沙星(TVX)就可以导致特异性药物不良反应。雷尼替丁与LPS联合注射时会引起大鼠肝毒性, 而法莫替丁则无此作用。同时, 不发生特异性药物不良反应的左氧氟沙星与LPS联合应用时未观察到肝毒性。有关雷尼替丁和LPS的实验研究显示, 炎症可以通过多种机制增加机体对药物性肝病的易感性, 包括增加肝窦纤维蛋白沉积引起组织缺氧, 增加纤溶酶原激活抑制因子1的表达以及引起能聚集和激活中性粒细胞的趋化因子表达。肝毒性可以被LPS激活的其他药物有氟烷、氯丙嗪、对乙酰氨基酚和二氯芬酸等。上述观察研究高度提示宿主体内的炎症反应可能激发特异性药物性肝病。
1.3.4 生物激活在药物性肝病中的作用 生物激活的概念可追溯到20世纪40年代, 主要是药物的蛋白质加合作用, 1973年后成为医学界关注的焦点。蛋白质加合被认为是药物毒性的一种机制。细胞色素P450是药物激活并形成活性基团的主要酶类。另一个因素是酶活性与机体解毒功能之间的平衡。究竟药物代谢中的什么环节与生物激活和代谢有关目前尚不能确定, 但最近报道显示, 因肝毒性从市场上撤回或给予警示的药物中, 有13/22(59%)产生活性代谢产物 。
2 药物性肝病的分类
药物性肝病临床表现和程度变化很大, 一般分为急性和慢性两大类。医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者归为急性肝损伤。而我国以第一次发病, 肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性;发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。慢性药物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变、脂肪肝、肝良性肿瘤和恶性肿瘤 。
2.1 急性药物性肝损害
2.1.1 肝细胞损害
2.1.1.1 肝炎 很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死, 以异烟肼、氟烷最受重视, 造成肝炎的潜伏期分别为1 ～3个月、8 ～ 13 d。不同药物引起的肝炎病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死, 重症有带状或大块状坏死,伴有网状支架塌陷。如氟烷可引起小叶中心坏死。异烟肼、甲基多巴引起急性弥漫性肝炎, 氨甲蝶呤、门冬酰胺酶可引起肝细胞变性、坏死, 合并肝细胞脂肪变性。临床表现类似一般病毒性肝炎, 黄疸出现前1～ 2天有乏力、纳差、上腹不适、恶心, 但病程中无发热, 肝脏肿大有压痛。丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)明显增高, 凝血酶原时间延长, 严重者可呈肝衰竭表现, 可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎, 症状多轻微。
2.1.1.2 脂肪肝 常见者系由于大剂量静滴四环素, 男女均可发生, 但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环素引起脂肪肝的病理为微泡性(脂肪小滴), 氨甲蝶呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性(脂肪大滴)。临床上有乏力、肝区下坠感或隐痛, 可伴有肝肿大、质软, 血清ALT轻度升高。生化检查无特殊意义, 肝穿刺活检有助鉴别诊断[ 5] 。
2.1.1.3 急性肝内胆汁淤积 单纯性胆汁淤积临床表现为瘙痒, 其他全身症状轻微, 碱性磷酸酶及胆固醇中度升高, 病理见肝细胞、毛细胆管内胆汁潴留, 但炎症及坏死罕见, 多因口服避孕药引起。小胆管炎性胆汁淤积临床表现与肝外阻塞性胆汁淤积表现相似, 黄疸和瘙痒为其主要特征, 可有上腹疼痛、粪灰白、尿色深。生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高, 丙氨酸转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润。氯丙嗪、丙酸酯红霉素为常见致病药物。
2.1.1.4 混合性肝损害 有许多药物引起的肝损害不易归类, 病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积两种病理改变, 因此称为混合性肝损害。国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为3组:当ALT>正常值上限的2倍或ALT/碱性磷酸酶(ALP)>5时, 为急性肝细胞型;当ALP>正常值上限的2倍或ALT/ALP<2为胆汁淤积型;当ALT和ALP均升高, ALT/ALP在2 ～ 5之间为混合型 。
2.2 慢性药物性肝病
2.2.1 慢性肝炎 潜伏期较长, 6 个月到2 年, 起病缓慢,多在长期用药的情况下发生。轻者仅有非特异症状, 重者可出现门静脉高压、肝功能不全的表现。呋喃妥因所致肝炎时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变, 异烟肼、氟烷所致时则出现类似慢性病毒性肝炎的改变, 阿司匹林可致非特异性灶状坏死, 最终均可发展至肝纤维化或肝硬化 。
2.2.2 慢性胆汁淤积性肝损害 临床上有长期黄疸的表现, 肝、脾肿大, 肝功能异常, ALP和胆固醇明显升高, 结合胆红素增高。具有多环芳香结构的药物, 如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏, 严重者出现胆管消失综合征 。
2.2.3 慢性脂肪肝 长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝样的病理改变和临床表现 。
2.2.4 肝血管病变 药物可损伤肝脏任何一级血管, 最明显的是肝小静脉闭塞症, 组织学以终末肝静脉的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征。6-巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。
2.2.5 肝硬化 以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变为坏死性肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化 。
1.停用相关药物
停用致药物性肝病或有可能引起本病的药物，是最重要的治疗。
2.适当休息。
3.营养
支持疗法，给予高蛋白，高糖低脂饮食，补充维生素C、B和E。
4.药物治疗
（1）应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基因，有利于药物的生物转化。
（2）淤胆者可试用苯巴比妥，有利于肝细胞内运载蛋白Y和X的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢，严重淤胆病人可服消胆胺，减少胆酸和药物在胃肠道的再吸收，也可短程使用糖皮质激素和强力宁。
（3）试用光量子疗法，每周2次，1～2月，对个别顽固性淤胆有退黄作用。
（4）最近认为5-腺苷-L-蛋氨酸，又称腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗肝内胆汁郁积的药物。
（5）过量扑热息痛引起的肝损伤，可给予N-乙酰半胱氨酸（N-AC）。这是半胱氨酸的前体，在药物摄入后24小时时内插胃管洗胃后，给予N-Ac140mg/kg（口服或从胃管注入），以后每4小时一次，70mg/kg，共72小时。
（6）重症患者导致肝功能衰竭或重度胆汁淤积，进展到肝硬化时，应考虑作肝移植。
预后
绝大多数病人停药后可恢复，发生临床和组织学的改善，快的仅需几周，慢的需几年。少数发生严重和广泛的肝损伤，引起暴发性肝功能衰竭或进展为肝硬化，如不进行肝移植，将发生死亡。
预防
1.对肝、肾病患者，新生儿和营养障碍者，药物的使用和剂量应慎重考虑。
2.对以往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意。
3.一旦出现肝功能异常或黄疸，立即终止药物治疗。
4.对有药物性肝损害病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相类似的药物。
目前关于药物性肝损伤发病机制及分类的报道甚多,但仍然有许多方面要进一步去研究, 如从分子生物学、免疫学、药理学、遗传学等多学科作进一步的深入研究。