常见遗传性代谢性肝病简述
肝病在我国是一个严重的公共卫生问题。据估计，我国各类肝病患者约4亿人，其中慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者8600万例，占比23.5%；慢性丙型肝炎（HCV）感染者1000万例，占比2.5%；酒精性肝病6000万例，占15%；非酒精性脂肪性肝病2亿例，占50%，其他肝病3700万例，占3.9%。
非病毒性肝炎肝病存在脂代谢紊乱、糖代谢和乙醇代谢负荷增加等多重异常，其在致病因素、发病情况、诊断指标、防治措施等多个维度与病毒性肝炎明显不同，其致病因素主要是代谢因素，因此，临床提出“代谢性肝病”的概念，可分为遗传性代谢性肝病和获得性代谢性肝病，而肝病学领域的遗传学检测近几年也慢慢开始应用于临床，OMIM中以肝脏（LIVER）为关键词，有800多条疾病条目可见。
目前对遗传代谢性肝病的分类有如下几种：肝细胞损伤为主型、高胆红素血症为主型、胆汁淤积为主型，下文将详细为您介绍几类的常见遗传性代谢性肝病。
1.肝细胞损伤为主型
肝细胞损伤型是遗传性肝脏疾病最常见也是最复杂的一类。其中，肝豆状核变性，WD为我国最常见的遗传性肝病。
该病又名为Wilson病，是一种单基因、常染色体隐性遗传、铜代谢异常的疾病。突变的基因定位在染色体13q14.3。发病率3／10万，儿童大约1/50万~1/100万，发病年龄一般在4~20岁。可累及肝脏和肝外各组织，如脑、肾脏、角膜、骨骼、皮肤和血液系统等。由于基因突变，铜代谢障碍，过量的铜进行性沉积在体内各脏器，导致HLD患者早期症状较为复杂多样，儿童表现更不典型。对于儿童HLD，及早发现和诊治十分重要，关乎患者预后及生活质量。
肝豆状核变性是由于ATP7B 基因突变所导致的，目前发现的突变类型已经超过500种。ATP7B 基因突变类型复杂，绝大多数患者为复合杂合突变，这种基因突变上的差异不仅使患者起病年龄不同而且使患者临床症状多样；而单卵双胞胎虽拥有同样基因型但也会表现不同的临床症状，说明其他修饰基因和环境因素可能对基因型表达也有一定的影响，例如因饮食习惯所摄入铜含量不同和个体处理铜超载能力的差异等。
HLD典型诊断标准主要依靠特征性临床特点（肝脏病症、神经精神症状等）、铜生化检查(血清铜蓝蛋白、24h尿铜、肝铜量 )、K-F环以及基因诊断。影像学的检查也有其特殊的价值。对于儿童，早期临床症状一般都不典型 。因此，对任何不明原因的肝脏疾病 、 锥外系表现或精神异常、肾脏、骨关节病变或溶血性贫血等患者，都应考虑到 HLD的可能，有阳性家族史的儿童则应行筛查。
2.高胆红素血症型为主型
主要包括Gilbert综合征（GS）、Crigler-Najjar综合征（CNS）、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征4种，该病在临床上总体并不少见，其中GS的发病率甚至高达5%~10%。
Gilbert综合征(GS) GS是一种良性疾病,主要是由于胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因突变,引起肝细胞内葡萄糖醛酸转移酶活性下降至正常水平的30%左右,催化IBil转化为DBil的能力不足,从而表现为非溶血性、以IBil升高为特征的高胆红素血症。大多数患者在青春期之后发病,男女发病比例为1. 5∶1~10∶1。GS患者常以慢性、间歇性的皮肤及巩膜黄染就诊,可有家族病史,发作时可伴乏力、易疲劳及消化道症状,余全身情况良好。体检除轻度黄疸之外,无其他异常体征。
GS最常见的UGT1A1基因突变,包括启动子区域TATA盒的TA插入突变[A(TA)7TAA](UGT1A1*28),以及1号外显子的错义突变c.211G>A(p.G71R)(UGT1A1*6)。其中UGT1A1*28在高加索、非洲人群中较为常见,而UGT1A1*6在亚洲人群中比较多见。
其他较为常见的突变还有位于苯巴比妥反应元件的c.-3156G>A和c.-3279T>G,1号外显子的错义突变c.686C>A(p.P229Q),以及分别位于4号、5号外显子的错义突变c.1091C>T(p.P364L)、c.1456T>G(p.Y486D)。需指出的是,c.-3279T>G单独突变并不足以引起GS,其往往与UGT1A1*28共同作用导致GS。对上述位点进行基因型、单倍型与表型相关性分析,有助于理解患者不同胆红素水平的基因基础和协助诊断。
3.胆汁淤积为主型
家族性肝内胆汁淤积是一组常染色体隐性遗传病，以肝内胆汁淤积为主要表现，可反复发生或持续进展。持续进展的病例又称进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC），轻症病例可表现为良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）。部分BRIC病例反复发作，也可最终进展为PFIC。10％～15％的儿童胆汁淤积症可归因于家族性胆汁淤积症。PFIC通常在婴儿或儿童期起病，最终进展至肝衰竭。
目前，PFIC确切发病率尚无报道，估计为1／50000—1／100000，男女发病率无差异。家族性肝内胆汁淤积是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。
随着人民生活水平的提高，病毒性肝炎预防接种的普遍开展，以及新的抗病毒药物临床应用，病毒性肝炎的疾病负担逐渐下降，遗传性肝病的占比快速上升，且随着基因诊断技术的普及，遗传性肝病越来越受到重视。多种遗传性肝病如果得到早期诊断，及时正确治疗，可阻断或逆转肝脏病变，使患者获得长期高质量的生存；而延误诊断可造成不可恢复的并发症，或需要肝移植才能长期存活，因此遗传性肝病的及时诊断非常重要。
韦翰斯生物专注遗传病基因检测，为临床医生提供真实可靠的诊断依据，遗传性肝病检测项目主要针对疑似遗传性肝病患者和无法确定肝病型别或者临床不明原因的肝病患者，检测项目包含了遗传性肝病Panel、临床全外（CES）、全外显子（WES）、特殊检测方案四种。其中韦翰斯遗传性肝病Panel整合HPO/Orphanet/OMIM数据库肝脏相关表型遗传病，涵盖833种遗传病和842个基因。
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