权威点评｜瘦人非酒精性脂肪性肝病的临床特征和预后转归
全球非酒精性脂肪性肝病的发病率不断升高，无论是流行病学还是发病机制其都与肥胖关系密切。然而,近日发表在欧洲胃肠病学协会官方杂志GUT (IF: 18.951)的一项研究显示，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者也会发生肝脏和肝外并发症，提示在非酒精性脂肪性肝病的预后评估中代谢表型比体质量指数的临床分型更为重要。为此，Nature Review Gastroenterology and Hepatology (IF: 29.848)编辑部邀请上海交通大学医学院附属新华医院消化内科/上海市小儿消化与营养重点实验室范建高教授就此项临床研究的重要发现撰写评论。2021年3月1日Nature Review Gastroenterology and Hepatology杂志在线发表任天羿博士后和范建高教授的论文。本文翻译这篇论文的精彩内容供大家学习参考。
非酒精性脂肪性肝病是肝脏慢性损伤的主要原因，在世界范围内都造成了极大的健康负担。过去的20年里，在现代社会的营养过度和久坐不动的生活方式影响下，非酒精性脂肪性肝病和肥胖人群迅速增加。有趣的是，如果仅仅依据体质量指数判断胖瘦,很大一部分非酒精性脂肪性肝病患者并不肥胖，甚至偏瘦（非肥胖和瘦型成人在亚洲的诊断标准为体质量指数分别小于25kg/m²和＜23kg/m²，而在亚洲以外地区是指分别小于＜30kg/m²和＜25kg/m²）。这表明非酒精性脂肪性肝病与体质量指数诊断的肥胖之间的关联需要被更好的阐明。
瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究始于亚洲，得益于近30余年社会的快速转型，该类研究在过去的几年里迅速发展，同时也引起西方学者的关注。现有的关于瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率的数据差异很大。2020年一项系统综述和荟萃分析报道，全球瘦型非酒精性脂肪性肝病和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病在一般人群中的患病率分别为5.1%和12.1%。在非酒精性脂肪性肝病患者中，瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病分别占比19.2%和40.8%。从地域分布来看，欧洲非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率最高（51.3%），而东非国家非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患病率最低（37.8%）。但是由于现有研究通常是单中心设计、样本量较小，评估非酒精性脂肪性肝病的方法不同以及大多数研究是横断面的种种原因，不同的研究对瘦型非酒精性脂肪性肝病或非肥胖型非酒精性脂肪性肝病的临床特征和疾病发展提出了有争议性的结论。但毫无疑问的是相当大比例的非肥胖/瘦型非酒精性脂肪性肝病患者患有非酒精性脂肪型肝炎（39.0%）和进展期肝纤维化（29.2%），并可发生肝内和肝外并发症。
最近Younes等对1339例已经肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病的白人患者（195例瘦型，1144例非瘦型）进行中位随访94个月的前瞻性队列研究（见表1）。结果发现，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者比非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者更年轻（中位年龄45比49岁），代谢紊乱和肝组织学特征更轻，这和以前的临床研究结果相似。但是本研究的长期随访结果回答了两个关键问题：（1）瘦型非酒精性脂肪性肝病的预后如何？（2）随着时间的推移，瘦型非酒精性脂肪性肝病的预后是否和体质量指数的增加有关？该研究结果显示，即使在随访中没有发展为超重或肥胖，白人瘦型非酒精性脂肪性肝病患者仍然会并发肝细胞癌、2型糖尿病和心血管事件。这些个体被称为“瘦型代谢疾病者”，从长久来看其与非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者拥有相似的肝硬化、糖尿病、心血管疾病以及肝内外恶性肿瘤的发病率和全因死亡率。因此，当前需要重新分析非酒精性脂肪性肝病疾病转归的影响因素，不能再将瘦型非酒精性脂肪性肝病群体当作良性群体来看待。
Younes等研究的另一个主要发现是瘦型非酒精性脂肪性肝病患者血液总胆固醇水平几乎与非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者相同，并且瘦型非酒精性脂肪性肝病患者低密度脂蛋白胆固醇水平高于后者，即便是在接受他汀类药物治疗的2型糖尿病患者中也是如此。脂代谢紊乱和膳食胆固醇消耗增多与亚洲和欧洲（特别是意大利）人群瘦型非酒精性脂肪性肝病的发病密切相关。Younes等研究中瘦型非酒精性脂肪性肝病患者亦主要来自意大利（89%）。无论是富含胆固醇的饮食模式还是其他会使非酒精性脂肪性肝病疾病进展的环境因素都需要进一步的研究。一项纳入582例肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病患者（其中111例为瘦型非酒精性脂肪性肝病）的研究评价了胆固醇诱导的胆汁酸的代谢、胆汁酸组成、法尼醇X受体活化、肠道菌群在脂肪肝发生发展中的作用。在瘦型患者和瘦型小鼠脂肪肝模型中发现具有胆固醇诱导胆汁酸合成这一独特的代谢适应性。因此，饮食中的胆固醇和改变胆固醇代谢的肠肝对话可能会导致肠道菌群改变和瘦型非酒精性脂肪性肝病的表型。
遗传因素（基因易感性）是瘦型非酒精性脂肪性肝病的致病因素之一，主要的候选基因有PNPLA3、TM6SF2、CETP和PEMT。既往的荟萃分析分析显示，瘦型和非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者中PNPLA3rs738409表型之间没有统计学差异。目前有研究显示瘦型个体中非酒精性脂肪性肝病可能独立于其PNPLA3谱系进展。这些结果表明，非酒精性脂肪性肝病的发生可能与易感基因有关，但是肥胖症、肠道菌群改变、膳食高果糖和胆固醇摄入以及肌少症等其他重要因素导致的肝损伤会隐盖遗传易感性的重要性，也就是在脂肪肝的发生发展中环境因素、生活方式等比遗传因素更重要。
众所周知，与体重组成、胰岛素抵抗密切相关的除了脂肪组织过多以外，骨骼肌含量减少同样重要。骨骼肌含量可以用来判断代谢稳态。非酒精性脂肪性肝病患者经常伴有肌肉减少和脂肪增多（肌少症性肥胖）。根据体质量指数判断肥胖症特别是肌少症性肥胖往往误差较多，体质量指数反映肥胖的有无及其程度轻重的准确性和特异性存在争议。与体质量指数相比，腰围是衡量肥胖特别是腹型肥胖更好的指标，但是腰围也不能准确反映内脏脂肪和肌肉含量。对于影像学或病理学证实的脂肪肝，特别是对瘦型非酒精性脂肪性肝病患者，亟需应用磁共振或人体成分分析仪同时检测内脏性肥胖和骨骼肌减少症，从而准确评估病情和预测疾病转归。
2020年国际脂肪肝专家组宣布将非酒精性脂肪性肝病更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病。代谢相关脂肪性肝病的诊断明确要求必须有超重或肥胖或2型糖尿病或2种及以上代谢紊乱。对于没有2型糖尿病的瘦型非酒精性脂肪性肝病患者来说，胰岛素抵抗、全身炎症反应、肌肉减少症等代谢指标的检测是确诊代谢相关脂肪性肝病的决定性因素。脂肪肝的重新命名在某种程度上反映了用代谢障碍的综合评估取代传统依据体质量指数进行非酒精性脂肪性肝病分型及管理的必然趋势。为此，对大多数非酒精性脂肪性肝病患者而言，必须定期评估人体体重组成成分、代谢风险参数以及肝纤维化。
总而言之，Younes等的这项多中心、大样本、长时间随访的前瞻性队列研究探讨了肝活检诊断的瘦型非酒精性脂肪性肝病患者的临床特征和远期预后。结果发现，尽管没有超重/肥胖和PNPLA3基因表型，瘦型非酒精性脂肪性肝病个体仍可以发展为非酒精性脂肪性肝病的肝内和肝外的所有并发症。该项研究结果与一些针对亚洲人群的研究结果类似，然而到目前为止以种族为基础的瘦型非酒精性脂肪性肝病患病率和疾病转归的研究仍然很少。此外,瘦型非酒精性脂肪性肝病患者应定期评估肝脏损伤以及代谢和心血管并发症，并及时给予相应的药物治疗,从而减少肝内和肝外并发症的发病。在未来临床实践和临床试验中，应重新评估依据体质量指数制定的非酒精性脂肪性肝病的分型及治疗策略。
表1 瘦人非酒精性脂肪性肝病的特征及研究发向
Younes et al研究的优点来自意大利、英国、西班牙、澳大利亚1339例经肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病的患者，共计10483人年的随访。
Younes et al研究的主要结论与非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者相比，在基线时瘦型非酒精性脂肪性肝病患者理加年轻且男性比例更高，合并2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎和进展期肝纤维的化比例更低，血糖和甘油三酯水平更低，但是低密度脂蛋白水平更高。· 随访中，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者与非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者发生2型糖尿病、肝功能失代偿、心血管事件以及肝内和肝外癌症的发病率相似。· 体质量指数的变化和PNPLA3基因与非酒精性脂肪性肝病长期不良事件发生无关。基线时进展期肝纤维化是非酒精性脂肪性肝病患者死亡率增加的唯一独立预测指标，在瘦型非酒精性脂肪性肝病患者中亦然。
Younes et al研究的实际意义瘦型非酒精性脂肪性肝病应该被看做是代谢疾病的发生和进展的状态。如果存在2种及以上代谢危险因素或2型糖尿病则可诊断为代谢相关脂肪性肝病。· 根据体质量指数区分非酒精性脂肪性肝病的方法应该被包含代谢紊乱和进展期肝纤维化的评估方法所取代。
未来研究的方向
基础和临床研究应当通过改进动物模型、开展全球性前瞻性队列研究以及基于所有患者数据的荟萃分析来阐明瘦型非酒精性脂肪性肝病的疾病特征和发病机制。· 准确的人体成分测量（包括内脏脂肪面积和骨骼肌质量）和代谢表型检测应当尽快应用于非酒精性脂肪性肝病的临床和实践中。· 加强研究满足及不能满足代谢相关脂肪性肝病诊断标准的非酒精性脂肪性肝病患者临床特征和转归的异同，并采取相应的治疗和随访措施。· 未来针对非酒精性脂肪性肝病的临床试验应包括所有体质量指数范围的患者，主要的治疗终点应侧重于降低代谢和心血管疾病以及逆转肝脏纤维化。
原文参考Ren TY, Fan JG. What are the clinical settings and outcomes of lean NAFLD? [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2021). DOI: 10.1038/s41575-021-00433-5.
撰稿：上海交通大学医学院附属新华医院 徐清扬 任天羿