噬菌体疗法有望治疗酒精性肝病

噬菌体是专门消灭细菌的病毒。20世纪初，研究人员将噬菌体作为治疗细菌感染的一种潜在方法进行了试验。但是后来抗生素出现了，噬菌体也不受欢迎了。然而，随着抗生素耐药感染的增加，研究人员又重新对噬菌体疗法产生了兴趣.在有限的情况下，有生命威胁的多药耐药细菌感染患者在所有其他选择用尽后，已经成功地通过实验噬菌体疗法来治疗。

加州大学圣迭戈医学院的研究人员和他们的合作者首次成功地将噬菌体疗法应用于小鼠，治疗一种不被认为是典型细菌感染的疾病：酒精性肝病。

这项研究发表于2019年11月13日。自然.

“我们不仅将一种特定的细菌毒素与酒精性肝病患者的临床结果联系在一起，我们还找到了一种通过用噬菌体精确编辑肠道微生物来打破这种联系的方法，”加州大学圣迭戈医学院(UC San Diego School Of Medicine)医学和胃肠学教授、美国国立卫生研究院(National Institute Of Health)资助的圣迭戈消化疾病研究中心主任、医学博士贝恩德·施纳布尔(Bernd Schnabl)说。

75%的严重酒精性肝炎患者在诊断后90天内死亡，这是最严重的酒精性肝病。这种情况最常见的治疗方法是皮质类固醇，但效果并不好。早期肝移植是唯一的治疗方法，但只能在特定的医疗中心提供给有限数量的患者。事实上，根据美国肝脏基金会的数据，由于各种原因，美国每年只有大约8，000次肝移植，等待名单上大约有14，000人。

酒精本身可以直接损害肝细胞。但贝恩德和研究小组此前发现酒精也对肝脏有害，原因之二是：它减少了天然肠道抗生素，使小鼠更容易在肝脏中产生细菌生长，并加剧酒精引起的肝脏疾病。

在目前的研究中，贝恩德的团队--包括世界各地的许多合作者--解决了两个主要问题：肠道细菌是如何导致肝脏损伤的？噬菌体可以用来减少细菌从而减轻酒精性肝病吗？

研究人员发现，肝细胞受到细胞溶解素的伤害，细胞溶解素是一种由细胞分泌的毒素。粪肠球菌这是一种典型的细菌，在健康的人体肠道中发现的细菌数量很少。他们还发现酒精性肝炎患者产生更多的细胞溶解素。E.粪便在他们的肠子里比健康的人。越多E.粪便现在，他们的肝病越严重。对于酒精性肝病患者，超过5%的粪便细菌是肠球菌与健康人或酗酒者相比，几乎没有。大约80%的酒精性肝炎患者E.粪便生活在他们的粪便中，30%的人对细胞溶解素呈阳性反应。

此外，研究人员还发现，近90%的酒精性肝炎患者在入院后180天内死亡，而在阴性患者中，这一比例约为4%。

Schnabl说：“基于这一发现，我们相信检测酒精性肝炎患者粪便中的细胞溶解素基因可能是一个非常好的评估肝脏疾病严重程度和死亡风险的生物标志。”“有一天，我们可能能够根据患者的细胞溶解素状况选择适合他们的治疗方案。”

接下来，研究小组将细胞溶酶阳性和细胞溶酶阴性的酒精性肝炎患者的粪便转移到小鼠身上。与无细胞溶酶的小鼠相比，细胞溶酶阳性的人肠微生物群落的小鼠出现更严重的酒精所致的肝病，并且存活率较低。

为了探索噬菌体治疗的潜力，研究人员从污水中分离出四种特异性针对细胞溶解素的噬菌体。当他们用靶向噬菌体治疗小鼠时，细菌被消灭，酒精引起的肝病被消灭。控制针对其他细菌或非细胞溶解的噬菌体。没有效果。

Schnabl说：“到目前为止，这种噬菌体疗法仅在小鼠身上进行了试验，需要一项临床试验来测试这种方法的安全性，并验证我们在酒精性肝炎患者中的发现。”

在过去的几年里，加州大学圣迭戈医学院一直处于噬菌体疗法发展的前沿。2016年3月，加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego School Of Medicine)精神病学教授汤姆·帕特森(Tom Patterson)获得美国食品和药物管理局(FDA)的紧急批准，成为美国第一个成功接受多药耐药细菌感染静脉噬菌体疗法的人。