2019肝病感染病年会,王贵强教授：2019版慢乙肝防治指南更新要点
编者按：
近年来，慢性乙型肝炎（慢乙肝）无论是在诊断、治疗、实验室检测还是在药物研发等方面都取得了很大的进展，而且临床上对抗病毒治疗的理念和规范有了充分的认识，所以国际学术组织如EASL、AASLD和APASL先后对慢乙肝指南进行了更新，而中国的慢乙肝防治指南距离上次更新已有4年时间，所以非常有必要进行再次修订。
中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会于2018年底启动我国慢乙肝防治指南的修订工作，并于“第十九次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2019年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”期间对新版指南的更新要点进行解读。我们在这里非常荣幸请到本次大会的共同主席、中华医学会感染病学分会主任委员王贵强教授介绍新版指南的更新要点。
新版指南更新概况
《国际肝病》：
请您简单给我们介绍下此次慢乙肝指南更新的背景，主要在诊断、治疗、实验室检测、特别是核苷（酸）类似物的应用上有什么更新必要？
王贵强教授：2019年版慢乙肝防治指南目前正在更新，经过几轮讨论及两个学会（中华医学会感染病学分会及中华医学会肝病学分会）常委会讨论，已有初步征求意见稿，并在“第十九次全国病毒学肝炎及肝病学术会议”上解读。指南更新的初衷是，2015年版中国慢乙肝防治指南更新已过去四年，四年中无论是新药研发还是治疗理念都有很大变化，所以非常有必要进行相应更新。
新版指南更新要点
流行病学及自然史数据的更新
新版指南中加入了新的流行病学资料，在预防上强调了低体重儿的免疫接种策略，更重要的变化是在自然史方面。在自然史中，对于免疫耐受期或者慢性HBV感染状态，将病毒的Cut off值（诊断界值）提高到2×108 IU/mL，临床诊断的名字从原来的“携带者”更名为“携带状态”，无论是慢性HBV携带状态或者是非活动性HBsAg携带状态，都不叫携带者，因为状态是不稳定是随时可以变化的，更强调随访监测。
慢乙肝患者治疗适应证扩大
新版中国慢乙肝防治指南优先推荐的核苷（酸）类似物药物：恩替卡韦（ETV），富马酸替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）。拉米夫定和阿德福韦酯不推荐使用，替比夫定在母婴阻断及特殊情况下（如肾功能损害患者）推荐使用，但一般的初治患者不推荐使用。由于药物可及性已不是问题，因此新版指南放宽了抗病毒治疗适应证。目前世界卫生组织（WHO）提出，病毒性肝炎需要降低发病率和病死率，降低病死率就需要及早干预。
新版指南放宽的适应证：①对所有乙肝病毒DNA阳性、转氨酶升高的患者，排除其他原因导致的转氨酶升高，建议抗病毒治疗；②肝组织活检有明确肝组织坏死纤维化的患者及30岁以上、有肝硬化肝癌家族史、乙肝病毒DNA阳性、转氨酶正常的人群建议抗病毒治疗；③30岁以上，没有肝硬化肝癌家族史，转氨酶正常的人群，建议寻找证据治疗，所谓寻找证据治疗就是可进行无创肝纤维化检测评估或者肝组织学检测来决定是否治疗。
主张肝硬化患者治疗更积极
对肝硬化的人群，新版指南中治疗适应证也有很大变化。在2015版指南中，对代偿性肝硬化与失代偿肝硬化都是一视同仁，只要病毒阳性就建议治疗，也是非常积极的态度。新版指南对代偿性肝硬化，只要病毒阳性都建议治疗，推荐采用HBV DNA高敏检测试剂进行检测，只要病毒阳性无论转氨酶什么情况都建议治疗。对失代偿性肝硬化，只要表面抗原阳性的失代偿性肝硬化就建议治疗，这与美国指南类似，美国指南已经在上一版就把表面抗原阳性的失代偿性肝硬化建议治疗纳入推荐意见。对失代偿性肝硬化我们更积极干预。对于肝衰竭患者，原来是急性、亚急性、慢加急性，新版指南增加了慢性肝衰竭，只要HBsAg是阳性就建议治疗。
增加经治人群联合治疗数据
在治疗策略方面，核苷（酸）类似物经治人群联合干扰素治疗进一步提高疗效，包括干扰素的治疗长期随访能够进一步降低肿瘤的风险，尽管没有最后推荐意见，但在新版指南中会把这些文献数据展示给大家。因为指南实际是导向，希望大家在这方面进行积极的探索，追求临床治愈理念，明确母婴阻断适应证。
另外在孕产妇的用药策略方面，新版指南的更新也比较大。
抗病毒治疗适应证选择中，抗病毒治疗的Cut off值，由原来2×106 IU/mL变成2×105 IU/mL 。也就是说，孕产妇如果病毒载量在2×105 IU/mL，在24-28周建议抗病毒治疗预防乙肝母婴传播。建议使用的药物有：富马酸替诺福韦酯或者替比夫定，如果有必要也可以使用丙酚替诺福韦（TAF），TAF在说明书中明确是可以用于孕产妇做母婴阻断。在孕产妇管理中，使用富马酸替诺福韦酯时可以进行母乳喂养。旧版指南中，如果使用干扰素期间意外妊娠，建议终止妊娠，而新版指南没有这个建议。从目前的数据看，干扰素在用药期间的妊娠中的致畸作用没有太多阳性数据。因此，尽管使用干扰素要避孕，但意外妊娠时是否要终止妊娠需要征求患者及家属的意见，从医生的角度上看，不一定需要终止妊娠。这也是比较大的变化。
推荐强效低耐药核苷（酸）类似物的使用
《国际肝病》：
对比三个药物（富马酸替诺福韦、恩替卡韦、丙酚替诺福韦）的疗效和安全性，您如何为患者选择？
王贵强教授：新版指南更积极主动推荐强效低耐药药物的使用。目前对这三个药物都是一线推荐，强效低耐药是基本原则，但是这三个药物之间的细微差别从指南角度没有特别展开。首先强调抗病毒治疗是关键，病因治疗是最重要的。至于这些药物的细微差别，例如：丙酚替诺福韦的安全性会更好，富马酸替诺福韦酯相对于个别患者有肾毒性和低磷问题，强调进行监测和随访。对有肾损害人群，富马酸替诺福韦酯不作为首选，首选恩替卡韦或者丙酚替诺福韦，这在指南中有描述。客观说，这只是细微差别，所以初治患者药物的选择由医生来选择，指南中对这三个药物没有特别推荐优先。
如果原来用的药物是拉米夫定、阿德福韦酯，即使病毒控制得很好也建议调整治疗。原来应用这些药物没有出现耐药还是建议换用低耐药药物治疗。
在特殊人群抗病毒治疗中，对于使用免疫抑制细胞毒药物人群，与旧版指南对比，只是增加了表面抗原阴性而核心抗体阳性的原来使用B细胞单克隆抗体患者，需要抗病毒治疗预防乙肝再激活。以及针对造血干细胞移植患者增加了积极治疗干预的策略，这是因为研究发现，造血干细胞移植患者长期使用免疫抑制剂，经过1年、2年甚至3年后，表面抗原阴性、核心抗体阳性的患者有部分出现乙肝再激活，甚至表现为重肝。
免疫耐受期患者仍不建议治疗
《国际肝病》：
过去，免疫耐受患者、乙肝病毒携带状态人群不需要立刻开始治疗，新版指南中对于免疫耐受患者的治疗指证和欧美指南有何异同？考量是什么？
王贵强教授：客观说对免疫耐受期患者仍然不建议治疗，放宽适应证指的是旧版指南转氨酶两倍以上需要治疗，新版指南是只要转氨酶不正常就需要治疗，而不是指免疫耐受期需要治疗，真正的免疫耐受期还是不适合治疗的。需要强调的是病毒载量 2×108 IU/mL以上，转氨酶高，需要进行鉴别诊断，新版指南对此特别强调，需排除其他原因导致转氨酶升高。相反，如果患者“大三阳”且转氨酶正常，病毒载量2×105 IU/mL~2×107 IU/mL，这不能诊断为免疫耐受期，依然是HBeAg阳性的慢乙肝，只是现在相对稳定，没有免疫激活，有可能做肝穿是有问题的。因此转氨酶正常、30岁以上患者建议肝穿或者无创肝纤维化指标来评估是否需要抗病毒治疗。
（来源：《国际肝病》编辑部）