南方医院肝病中心｜1302例肝细胞癌真实世界队列的流行病学特征与预后
对HCC的流行病学特征及预后进行详细而深入的分析，对HCC的防治工作具有非常重要的现实意义。笔者团队自2012年持续构建单中心、回顾-前瞻、观察性的HCC真实世界研究队列，获得了近年来本中心HCC患者的整体流行病学特征及预后资料，并在此基础上进行进一步的整理分析，以期为更好地治疗和管理HCC患者提供循证学依据。
持续记录2011年1月1日-2017年10月31日在南方医院肝病中心确诊并住院诊治的1302例HCC患者的临床及随访资料，分析其流行病学及复发、生存特征。
1302例患者男:女 8.50∶1，平均（52.46±11.51）岁。
病因以HBV感染者最多，共1163例（89.32%），其中HBeAg阳性者: HBeAg阴性者1∶3.05；HCV 32例（2.46%），HBV合并HCV感染者12例（0.92%）。1012例合并肝硬化（77.73%）。
肝功能分级中，以Child-Pugh A~B和白蛋白-胆红素（ALBI） 1~2级为主。巴塞罗那（BCLC）分期：0期76例(5.84%)，A期474例(36.41%)，B期236例(18.13%)，C期504例(38.71%)，D期12例(0.92%)。
261例(20.05%)基线治疗即获根治，手术为主要治疗方法；其余1041例(79.95%)中，TACE为主要治疗方法。
随访时间0.27~88.70个月，中位随访时间为13.33个月。所有患者的5年中位生存时间为（21.53±1.59）个月，95%可信区间（95%CI）：18.411~24.656，不同BCLC分期间的生存差异明显(P<0.001)。在根治患者中，5年中位生存时间未获得，5年中位无复发生存时间为（40.90±4.81）个月，95%CI：31.467~50.333。
HBV感染与HCC的发生高度相关已勿庸置疑，持续活跃的病毒复制是HCC发生的高风险因素，由其引起的炎症进而促进肝硬化进展，更进一步增加了肝癌发生风险。然而在东方国家肝病疾病谱不断变化的今天，其他病因引起的肝癌仍不容忽视。病毒感染时HBV DNA即整合入宿主基因从而在基因水平上造成损伤，促进肝癌的发生。由此可见，HBV感染本身即与HCC相关，即便尚未进展至肝硬化。然而大部分研究依然显示肝硬化人群的HCC风险显著增高。本研究中大部分患者亦伴有明确的肝硬化，但仍有22.23%的患者在发生肝癌时并未合并肝硬化，表明对于包括HBV感染患者在内的尚无明确肝硬化的人群来说，需要重视HCC的发生风险。
前期多项前瞻性队列研究表明，持续HBeAg阳性以及HBV DNA高复制水平均增加HCC发生的风险，抗病毒治疗可有效降低HCC风险。然而本研究却显示HBsAg阳性/HBeAg阴性感染者发生的HCC为大多数(635/843)，且HBV DNA水平越低，HBsAg阳性/HBeAg阴性感染者比例越高，究其原因在于大多数HBV感染者在进展至HCC之前虽已获得HBeAg血清学转换，但据既往文献报道仅有3.5%和3.0%患者能够维持长期正常ALT水平和HBV DNA＜2 log IU/ml。长期口服抗病毒治疗虽可有效抑制HBV复制水平，并一定程度上减少肝癌的发生，但其发生HCC的风险仍高于非活动性慢性乙型肝炎患者。此外，本研究中有相当部分患者基线HBV DNA已检测不到(212/848)，以及部分患者既往曾感染HBV但确诊HCC时病原学检测为阴性（数据未展示），由此可见HBV感染者即便经过治疗达到病毒控制良好，获得HBV DNA转阴、HBeAg甚至HBsAg转阴，其发生肝癌的风险仍然不可忽视。
由于肝脏是“沉默的器官”，肝癌早期发现率低。本研究绝大部分HCC患者确诊时肝功能均良好，Child-Pugh A~B级占比98.08%，然而同期的肿瘤学指标却不容乐观，约有一半的患者为多个病灶或超过5 cm以上的大肿瘤，BCLC分期为B期及以上，并有相当一部分患者已出现肝内、门静脉或肝外转移。由于本研究纳入患者均至少接受1次针对肝癌病灶治疗，仅接受对症治疗及7 d内死亡等患者均予以已剔除，实际整体肝癌人群的肿瘤学状况可能更为严峻。由此可见，加强高危人群的筛查、提高肝癌早期发现率的临床需求仍然十分迫切。虽然目前各大指南仍推荐每6个月检测AFP作为肝癌筛查指标，但其敏感性和特异性仍不理想，本研究中也仅有不到一半的患者AFP水平显著升高（＞400 ng/ml）。未来能否发掘出更好的指标应用于临床，如AFP联合AFP-L3检测以及新的血清学标志物如Phe-Trp、糖蛋白抗原等值得期待。
肝癌确诊后的首选治疗中，根治治疗仍以传统手术切除为主，姑息性治疗则是以TACE为主。绝大部分患者确诊时已属中晚期而失去根治机会，本研究中亦仅有20.05%患者得到根治，然而同期BCLC 0~A期患者为42.25%，表明约有一半的患者虽确诊时属早期却未得到根治。究其原因，一方面可能与当前治疗水平仍存在局限有关；另一方面可能为这部分患者确诊时已非早期，其他部位病灶只是当时无法得以诊断，却在治疗后复查中得以确认。此外，本研究仅记录确诊后首次治疗的情况，临床中部分患者在首次治疗后虽仍残留病灶，但后续追加治疗仍可达根治效果（数据未展示）。由此可见，目前肝癌的整体诊断与治疗水平仍有待提高。笔者还注意到，有少部分BCLC C期患者经过手术治疗后获得根治。虽然指南中处于进展期（BCLC B期以上）的肝癌并不推荐根治治疗，然而临床医生仍然不断尝试使这部分患者能够得到更好的治疗，甚至根治，既往亦不乏相关文献报道。日本学者Kokudo等对6474例伴有门静脉癌栓的HCC患者分别接受手术和非手术治疗的预后进行分析后发现，在门静脉癌栓限于3级分支的患者中，手术较其他治疗方式可获得更显著的生存获益，中位无复发生存时间超过1年。亦有其他相关研究报道，BCLC C期患者通过手术治疗获得根治，手术较非手术治疗可以有效延长生存时间，提高生存率。
本研究中，进展期HCC，尤其是8例BCLC C期患者，诊断时均已侵犯至门静脉分支，而术后复查均未复发，且至随访结束时超半数患者仍未复发。由此可见，进展期肝癌并非根治性治疗的绝对禁忌，然而相较于504例BCLC C期患者来说，能够达到上述效果实属少见，具体适用人群及相关治疗策略仍有待业内学者的进一步研究。即便如此，肝癌的整体生存状况仍然堪忧，虽然BCLC 0~A期患者的中位生存时间可超过5年，然而占比较高的中晚期肝癌的愈后则严峻得多，一般不超过2年，尤其进展至C期以后，其中位生存时间仅为半年。现今以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已于2017年在美国获批可用于中晚期肝癌的治疗，其他相关药物也正在广泛的临床试验阶段，实际临床疗效如何仍有待考证。
总体而言，当前肝癌患者的整体诊治情况仍不容乐观，防治工作的重点仍在于加强特殊人群的筛查，提高肝癌早期发现率，以及提升整体诊治水平等方面，这对于每一位肝癌科研与临床工作者来说仍然任重而道远。
引证本文：何雅婧, 张植明, 何伟猛, 等. 1302例单中心观察性肝细胞癌真实世界队列的流行病学特征与预后[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(5): 1002-1007.